美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)評選的2016年度進(jìn)展(Clinical Cancer Advances 2016)可謂猶抱琵琶半遮面，遲了這許久終于發(fā)布。報告指出，過去幾年是癌癥研究和診治飛速進(jìn)展的幾年，此次評選的年度進(jìn)展中，有許多已經(jīng)特別顯著地改善了患者的生存，還有許多進(jìn)展為未來研究指明了方向。

相比過去，抗腫瘤治療已經(jīng)發(fā)生了翻天覆地的變化，我們已經(jīng)不再單純根據(jù)腫瘤類型和分期來治療腫瘤，在精準(zhǔn)醫(yī)療時代，我們根據(jù)每例患者和腫瘤的基因組表達(dá)譜來選擇和排除相應(yīng)治療，我們對不良反應(yīng)的管理也更加精細(xì)到位。

2015年美國新診斷腫瘤患者170萬例，2030年這一數(shù)字會增至230萬，腫瘤仍是美國頭號死因，約60萬人死于腫瘤。目前約2/3的美國腫瘤患者診斷侵襲性腫瘤后可生存5年以上，且保有生活質(zhì)量，而不僅僅是生存。癌癥是全球性健康威脅，每10腫瘤例死亡病例中就有7例是在非洲、亞洲和中南美洲，WHO估計到2030年這些腫瘤死亡病例還會增加80%，真正是沉重的負(fù)擔(dān)。

免疫治療的收獲年

過去這一年，可謂免疫治療大放異彩的一年，沒有什么進(jìn)展比免疫治療更加吸引眼球了。Nivolumab一年之內(nèi)拿下7個適應(yīng)證，許多藥企也紛紛加入奮起直追。5年前免疫治療藥物Ipilimumab作為第一種可改善晚期黑色素瘤患者生存的藥物而引起轟動，之前晚期黑色素瘤患者生存以月計，新的免疫治療將生存時間延長至年。而現(xiàn)在更新的直接靶向程序性死亡受體-1(PD-1)和程序性死亡配體-1(PD-L1)的免疫治療藥物顯示了更加杰出的療效，不良反應(yīng)更少。

人們夢想刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤已有一個世紀(jì)之久，一直未能如愿，要開發(fā)出安全有效的免疫療法，需要對腫瘤生物學(xué)和免疫系統(tǒng)有深入的了解和探索。目前的免疫治療研究方向有兩個：第一個是釋放機(jī)體自然免疫反應(yīng)對抗腫瘤;二是幫助免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并殺傷腫瘤細(xì)胞。免疫檢查點抑制劑的機(jī)理就是增加對腫瘤的免疫反應(yīng)。

過度活躍的免疫系統(tǒng)可帶來過度的炎癥反應(yīng)和發(fā)生自身免疫系統(tǒng)疾病，所以機(jī)體會利用免疫檢查點分子來控制免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時間，減少對健康組織的損傷，有些腫瘤可產(chǎn)生相同的分子，來遏制機(jī)體對抗腫瘤的免疫反應(yīng)。免疫檢查點抑制劑重新釋放這些被腫瘤遏制住的免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊。這一機(jī)制的免疫療法已證實在黑色素瘤和肺癌中有明確療效。第一種獲批的這類藥物就是伊匹單抗，靶向T細(xì)胞表面的CTLA-4，刺激免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。新的藥物靶向不同的免疫檢查點蛋白PD-1，通過阻止腫瘤細(xì)胞結(jié)合到免疫細(xì)胞的PD-1蛋白，增加機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

到2014年就有三種免疫檢查點抑制劑藥物獲FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤，這三種藥物包括Ipilimumab(伊匹單抗)、Nivolumab(納武單抗)和Pembrolizumab(帕姆單抗)，這些藥物超越了傳統(tǒng)治療，但仍不能治愈黑色素瘤。

2015年研究者們在致力于探討怎么使三種藥物獲益最大化。有研究進(jìn)一步顯示聯(lián)合應(yīng)用免疫治療藥物能帶來更顯著的獲益，一項臨床試驗初步結(jié)果顯示，Ipilimumab和Nivolumab聯(lián)合免疫療法的腫瘤縮小比例是Ipilimumab單藥的6倍，療效維持時間也更長。一項入組近千例患者的研究顯示，Ipilimumab和Nivolumab聯(lián)合用藥有顯著的無進(jìn)展生存優(yōu)勢。基于這些研究該聯(lián)合用藥獲FDA加速批準(zhǔn)用于BRAF野生型晚期黑色素瘤患者。

到2015年，臨床研究證實免疫治療對其他難治腫瘤包括晚期肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤和霍奇金淋巴瘤等也有治療療效。有些血液系統(tǒng)腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白血病和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞等免疫治療也顯示出有效的苗頭。

2015年3月美國FDA批準(zhǔn)Nivolumab治療含鉑兩藥化療后進(jìn)展的鱗癌非小細(xì)胞肺癌，另有臨床研究顯示，Nivolumab在非鱗非小細(xì)胞肺癌中也有類似生存獲益，有PD-L1高表達(dá)患者獲益更顯著，于是10月，F(xiàn)DA擴(kuò)大了Nivolumab適應(yīng)證到非鱗非小細(xì)胞肺癌。9月份FDA加速批準(zhǔn)了Pembrolizumab治療晚期PD-L1陽性非小細(xì)胞肺癌。另一種免疫檢查點抑制劑Atezolizumab也顯示了在晚期非小細(xì)胞肺癌中有不錯的療效，該藥于2015年2月份獲得FDA授予對PD-L1陽性非小細(xì)胞肺癌的突破性療法。

除了免疫檢查點抑制劑之外，其他免疫療法也在被積極研究中，如Blinatumomab和CAR T療法在血液系統(tǒng)腫瘤中取得不錯的戰(zhàn)績。腫瘤治療性疫苗可能可作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療選擇，目前已得到不錯的Ⅱ期臨床研究證據(jù)，Rindopepimut疫苗靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤特定基因突變EGFRvIII。不同于癌癥預(yù)防疫苗如HPV疫苗，腫瘤治療性疫苗是幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤。

免疫治療與傳統(tǒng)療法如化療和靶向治療相比，可更長時間控制腫瘤生長，不良反應(yīng)更少。理論上刺激患者自身免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤應(yīng)該對所有患者都有效，但實際上目前為止的研究均顯示，只有小部分患者可從免疫治療中獲益。研究者正努力想辦法擴(kuò)大免疫治療適用范圍，若聯(lián)合應(yīng)用免疫治療藥物、免疫治療藥物與傳統(tǒng)療法聯(lián)合應(yīng)用，以及更早期開始應(yīng)用免疫治療等。

癌癥治療領(lǐng)域進(jìn)展

2014年10月至2015年10月，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了10種抗腫瘤新藥，擴(kuò)大了12種已批藥物或設(shè)備的適應(yīng)證，一種新的疫苗。

有一項比較有意思的進(jìn)展就是針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這種成人最常見最致命腦瘤，一種不同于其他治療的名為腫瘤治療電場(tumor-treatmentfields, TTFs)的裝置，患者頭部佩戴后通過產(chǎn)生低強(qiáng)度電場可使腫瘤細(xì)胞停止生長，此前獲批治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，2015年獲FDA擴(kuò)大適應(yīng)證治療初治膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

乳腺癌領(lǐng)域進(jìn)展包括，卵巢抑制對年輕高?；颊咝Ч黠@，有望改變臨床實踐，研究證據(jù)支持卵巢抑制聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療作為激素受體陽性絕經(jīng)前乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，尤其是高危和已接受過化療。第二個進(jìn)展就是，芳香化酶抑制劑作為導(dǎo)管原位癌的治療，推薦ER陽性導(dǎo)管原位癌患者保乳術(shù)后接受5年他莫昔芬治療。第一項比較阿那曲唑與他莫昔芬治療絕經(jīng)后導(dǎo)管原位癌的研究顯示，阿那曲唑10年無乳腺癌生存率高于他莫昔芬，年齡<60歲患者更明顯，子宮內(nèi)膜癌和血栓發(fā)生率更低。

靶向治療領(lǐng)域進(jìn)展，2015年FDA批準(zhǔn)了兩種新的靶向藥物，Olaparib治療晚期卵巢癌和Palbociclib治療晚期乳腺癌?；诨蛩较嗤ㄖ?，某些靶向藥物在新的腫瘤類型中開辟了戰(zhàn)場，如Ibrutinib之前獲批治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)可治療華氏巨球蛋白血癥;索拉非尼除了治療肝癌、腎癌和甲狀腺癌，還可治療急性髓性白血病;Cabozantinib除了治療甲狀腺癌，還可治療晚期腎癌和非小細(xì)胞肺癌。一項研究分析，2/3的肺腺癌有致癌性基因改變，提示靶向治療可能大有用武之地。

CLASSCI研究顯示，局部晚期胃癌患者術(shù)后接受卡培他濱+奧沙利鉑輔助化療可降低42%的復(fù)發(fā)風(fēng)險。兩種新獲批藥物Eribulin和Trabectedin可用于治療脂肪肉瘤等軟組織肉瘤。手術(shù)領(lǐng)域，早期口咽癌患者選擇性頸部淋巴結(jié)清掃有明確益處，直腸癌腹腔鏡手術(shù)的轉(zhuǎn)歸優(yōu)勢獲得大樣本臨床研究證實，早期乳腺癌可接受術(shù)后腔內(nèi)邊界刮除術(shù)，減少二次手術(shù)幾率。

癌癥預(yù)防領(lǐng)域進(jìn)展

從基因到生活方式到環(huán)境，許多因素都能導(dǎo)致癌癥發(fā)生，全球范圍內(nèi)，慢性感染每年造成2百萬癌癥發(fā)生，最常見四大致癌感染源其中就有HPV感染，與男性女性生殖系癌和越來越多的頭頸癌相關(guān)。

到目前為止，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)三種預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗，分別為Gardasil(默沙東，佳達(dá)修)、Cervarix(葛蘭素史克，卉妍康)和Gardasil 9(默沙東，佳達(dá)修9)。Gardasil在2006年面市，主要針對16和18兩種高危HPV亞型和與90%的尖銳濕疣相關(guān)的兩種低危HPV亞型，Cervarix在2009年獲批，也針對HPV-16和HPV-18。這兩種疫苗能預(yù)防差不多70%的宮頸癌。2014年FDA批準(zhǔn)了針對9種高危HPV亞型的Gardasil 9，研究者估計Gardasil 9可預(yù)防差不多90%的宮頸癌。

一項2014年的美國免疫接種調(diào)查顯示，60%的美國青春期女孩和42%的十幾歲男孩都接受了三次HPV疫苗接種，不過調(diào)查顯示有40%的女孩和22%的男孩完全接受了三次接種。美國CDC推薦所有男孩和女孩在11~12歲時接種HPV疫苗，盡管HPV疫苗上市了有十年之久，但接種覆蓋率還有待進(jìn)一步提升。

基于沒有哪種疫苗能針對所有高危HPV亞型，接種了HPV疫苗后還是需要接受常規(guī)宮頸癌篩查，也還不知道初始接種了HPV疫苗后效果可持續(xù)多久或者是否需要加強(qiáng)接種。對已接種人群的更長期的隨訪結(jié)果可以回答是否需再次接種，可能還需要幾年才能得到疫苗接種對HPV相關(guān)腫瘤發(fā)病率和死亡率影響的數(shù)據(jù)。

(編譯 崔珍珍)