美國Dana-Farber癌癥研究所J?nne等報告，一線治療攜帶EGFR敏感突變（Ex19del/L858R）的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者時，聯(lián)用奧希替尼對比僅采用標(biāo)準化療可顯著改善無進展生存期（PFS）。（2023WCLC大會. 摘要號PL03）

FLAURA2研究是一項Ⅲ期國際多中心隨機對照臨床研究，旨在評估奧希替尼聯(lián)合培美曲塞和鉑類相比奧希替尼單藥治療既往未接受過任何系統(tǒng)治療的EGFR敏感突變（19外顯子缺失突變或21外顯子L858R點突變）陽性晚期非小細胞肺癌患者的有效性和安全性。

該項全球多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期隨機臨床試驗（FLAURA2）納入586例攜帶EGFR敏感突變（Ex19del/L858R）的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性（ⅢB~ⅢC期或Ⅳ期）非鱗狀NSCLC患者（復(fù)發(fā)者不適合根治性手術(shù)或放療，也可入組；包括了中國地區(qū)的112例患者），等比分予奧希替尼 80 mg qd聯(lián)合化療（培美曲塞500 mg/m2，順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC=5；每三周一次方案）共4個周期，繼以奧希替尼聯(lián)合培美曲塞維持治療或不同步化療的方案。

主要終點為PFS。關(guān)鍵的次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）和疾病控制率（DCR）。研究還專門為中國人群預(yù)設(shè)了亞組分析（中國 vs. 亞裔非中國 vs.非亞裔）、其他預(yù)設(shè)分層還有ECOG PS評分（0分 vs. 1分）等，可能是為了更好地評估患者的化療耐受性與療效之間的相關(guān)性。

與Ⅲ期FLAURA研究相比，F(xiàn)LAURA2研究的基線腫瘤負荷較重。FLAURA2研究相比FLAURA研究，基線合并腦轉(zhuǎn)移的患者比例分別約為41%和19%，合并胸外內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者比例分別約為53%和34%，此外，中位腫瘤長徑分別約為64 mm和55 mm。兩個研究的其他基線特征基本相似。

FLAURA2研究結(jié)果顯示，截至2023年4月3日，研究整體成熟度達到51%，聯(lián)合組和單藥組的中位隨訪時間分別為19.5個月和16.5個月，557例患者接受分析。奧希替尼+鉑類+培美曲塞組（279例）對比奧希替尼單藥組（278例），中位PFS分別為25.5個月和16.7個月（HR=0.62，95%CI 0.49~0.79，P<0.0001），盲態(tài)獨立中央審查委員會（BICR）評估的中位PFS分別為29.4個月和19.9個月。

研究者評估的ORR分別為83%和76%，培美曲塞暴露中位時間為8.3個月（1~34個月）；76%的患者完成了4個含鉑化療周期。OS數(shù)據(jù)成熟度目前僅為27%，尚未見差異（HR=0.90，95%CI 0.65~1.24，P=0.5238）。

在性別、種族、EGFR突變類型、確診時的年齡、吸煙史和基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移狀態(tài)各亞組，患者均有PFS獲益。

奧希替尼+鉑類+培美曲塞組患者的總體耐受性良好，不良事件可控?；熛嚓P(guān)的不良事件發(fā)生率和奧希替尼相關(guān)的不良事件發(fā)生率與既往研究觀察到的一致，也沒有觀察到聯(lián)合治療組有新的值得關(guān)注的不良事件。兩組全因的≥3級不良事件發(fā)生率分別為64%和27%，不良事件所致奧希替尼終止率分別為11%和6%。

研究解讀

FLAURA2研究在日前舉行的世界肺癌大會上作為重磅研究進行報告，研究近30個月的PFS符合預(yù)期，是EGFR敏感突變陽性晚期NSCLC患者一線治療的可選方案之一。但考慮到奧希替尼聯(lián)合化療方案的安全性問題，未來的探索方向還是如何更加精準地篩選出更需要且更適宜聯(lián)合治療方案的患者。畢竟10個月的獲益是要耐受化療高毒性作為代價，化療的提前使用可能限制之后的治療選擇，患者需要每3周到醫(yī)院直至疾病進展，其他治療模式尤其是口服藥物對這種模式會有一定挑戰(zhàn)。哪些患者亞組適合這種治療也值得探討。前瞻性TOP研究旨在評估奧希替尼聯(lián)合化療相比奧希替尼單藥治療EGFR敏感突變合并TP53突變陽性晚期NSCLC患者一線治療的有效性和安全性，前瞻性FLMAE研究旨在評估奧希替尼單藥治療8周后ctDNA未清除患者接受奧希替尼聯(lián)合化療治療相比奧希替尼單藥治療的有效性和安全性。相信隨著這些前瞻性研究結(jié)果的公布，會有更多“誰更應(yīng)該接受奧希替尼聯(lián)合化療”這個治療方案的信息。在總生存結(jié)果公布之前，研究證據(jù)還不足以支持將奧希替尼和化療聯(lián)合方案作為晚期EGFR突變肺癌新的治療模式，更高效、低毒、方便的治療模式是更迫切需要的。

（編譯 孟貝茜）