美國Dana-Farber癌癥研究所Richardson等報告，針對多線治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者，Mezigdomide聯(lián)合地塞米松的全口服方案顯示出有希望的療效，緩解率為41%，主要毒性作用為骨髓抑制和感染。（N Engl J Med. 2023年8月30日在線版）

Mezigdomide是一種新型的cereblon E3泛素連接酶調(diào)節(jié)劑，在MM臨床前模型中顯示出有效的抗增殖活性和抗腫瘤活性，且對來那度胺和泊馬度胺耐藥的患者也有效。該項Ⅰ~Ⅱ期研究（CC-92480-MM-001）納入復(fù)發(fā)和難治性骨髓瘤患者，給予口服Mezigdomide聯(lián)合地塞米松。

Ⅰ期階段（劑量遞增隊列）的主要終點為安全性和藥代動力學(xué)特征，并確定推薦的Ⅱ期劑量和應(yīng)用規(guī)劃。在Ⅱ期階段（劑量擴展隊列），終點包括在Ⅰ期確定的劑量和應(yīng)用規(guī)劃下，評估Mezigdomide聯(lián)合地塞米松的總緩解（部分緩解或更好的緩解）、安全性和療效。 

Ⅰ期階段共有77例患者（13個劑量水平的Mezigdomide）。最常見的劑量限制性毒性事件為中性粒細胞減少癥和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。推薦的Ⅱ期劑量方案為Mezigdomide 1.0 mg qd（d1~21，q28）聯(lián)合地塞米松。

在Ⅱ期階段，101例患者按照同一規(guī)劃接受了Ⅰ期階段確定的方案。所有患者為3類藥物難治性MM患者，3/4接受了干細胞移植，30例（30%）接受過抗BCMA治療，40例（40%）患有漿細胞瘤。幾乎所有最常見的不良事件均可逆，包括中性粒細胞減少癥（77%；其中3級占22%%，4級占54%）、感染（65%；其中3級占29%，4級占6%）、貧血（52%；其中3級占35%，4級占1%）和血小板減少癥（43%）。發(fā)熱性中性粒細胞發(fā)生率為15%（3級占13%，4級占2%）。未見意外發(fā)生的毒性事件。

不良事件導(dǎo)致29%的患者Mezigdomide減量，6%停止治療。3/4的患者接受了生長因子支持治療。

中位隨訪7.5個月（0.5~21.9個月），總緩解率為41%（95%CI 31%~51%），緩解的中位持續(xù)時間為7.6個月（95%CI 5.4~9.5個月，數(shù)據(jù)不成熟），中位無進展生存期為4.4個月（95%CI 3.0~5.5個月）。

漿細胞瘤患者的總緩解率為30%，抗BCMA經(jīng)治患者的為50%。Mezigdomide對1/3的細胞遺傳學(xué)高?；颊哂行?。

澳大利亞莫納什大學(xué)Shortt表示：cereblon在蛋白質(zhì)降解中起著至關(guān)重要的作用，且也是沙利度胺相關(guān)致畸性的罪魁禍首，而Mezigdomide的靶點正是cereblon。不過，盡管Mezigdomide在cereblon水平低的細胞中也有活性，但它不能在cereblon完全缺失的情況下發(fā)揮作用，也不能克服不依賴cereblon的耐藥機制。

全口服方案的緩解率雖然令人鼓舞，但相對短暫的中位無進展生存期，表明還需要開展更多的工作，例如：確定Mezigdomide聯(lián)合其他抗骨髓瘤療法的安全性和有效性，Mezigdomide與基于免疫效應(yīng)細胞的療法間的聯(lián)合問題。（編譯 張書語）