加拿大多倫多大學(xué)Sacher等報(bào)告，在KRAS G12C突變陽性的實(shí)體腫瘤患者中，Divarasib治療獲得了持久的臨床緩解，且大多數(shù)不良事件為低級(jí)別。（N Engl J Med. 2023; 389: 710-721.） 

Divarasib（GDC-6036）是一種新型口服共價(jià)KRAS G12C抑制劑，具有高度的有效性和選擇性，作用機(jī)制與Sotorasib、Adagrasib兩種已獲批的KRAS G12C抑制劑基本相同，從今年AACR年會(huì)上公布的臨床前研究數(shù)據(jù)看，Divarasib的體外抑制效能和選擇性強(qiáng)幾倍甚至幾十倍。

為了評(píng)估Divarasib（劑量范圍為50~400 mg，每日一次）治療攜帶KRAS G12C突變的、晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的療效，該項(xiàng)Ⅰ期研究納入相關(guān)患者。主要終點(diǎn)為安全性，此外還評(píng)估了藥代動(dòng)力學(xué)、研究者評(píng)估的抗腫瘤活性，以及緩解和耐藥的生物標(biāo)志物。 

結(jié)果顯示，共有137例患者，包括60例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、55例結(jié)直腸癌（CRC）和22例其他實(shí)體瘤（包括胰腺癌和膽管癌各7例），接受了Divarasib治療，患者均為經(jīng)治患者。未見劑量限制性毒性事件或治療相關(guān)死亡。

在NSCLC患者中，確認(rèn)的緩解率為53.4%（95%CI 39.9%~66.7%），中位無進(jìn)展生存期為13.1個(gè)月（95%CI 8.8個(gè)月~無法估計(jì)）。在58例有可測(cè)量疾病的NSCLC患者中，完全緩解率為2%，部分緩解率為59%，以疾病穩(wěn)定為最佳緩解的占29%。且Divarasib的起效非?？欤瑥闹委熼_始到實(shí)現(xiàn)緩解中位時(shí)間僅為1.3個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為14個(gè)月。

在CRC患者中，確認(rèn)的緩解率為29.1%（95%CI 17.6%~42.9%），中位無進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月（95%CI 4.1~8.2個(gè)月）。其中完全緩解率為2%，部分緩解率為35%，疾病穩(wěn)定率為49%。

其他實(shí)體瘤患者也觀察到了緩解；8例（36%）獲得客觀緩解（其中胰腺癌3例，肛門腺癌、膽管癌、子宮內(nèi)膜鱗狀細(xì)胞癌、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和胃腺癌各1例）。

對(duì)循環(huán)腫瘤DNA的系列評(píng)估顯示，KRAS G12C變異等位基因頻率的下降與緩解情況相關(guān)，且基因組改變可能對(duì)Divarasib產(chǎn)生耐藥性。 

127例（93%）發(fā)生了治療相關(guān)的不良事件；其中15例（11%）為3級(jí)事件[最常見的為腹瀉（4%）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（AST，3%）]，1例（1%）為4級(jí)事件。任何級(jí)別的最常見的不良事件為惡心（74%）、腹瀉（61%）、嘔吐（58%）、疲勞（22%）、食欲下降（13%）和AST升高（10%）。治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致19例（14%）減量，4例（3%）停止治療。

研究預(yù)設(shè)的探索性生物標(biāo)志物分析（ctDNA分析）則顯示，Divarasib的潛在耐藥機(jī)制包括KRAS拷貝數(shù)增加/擴(kuò)增/非G12C突變、受體酪氨酸激酶（RTKs）、MAPK或PI3K通路基因變異、RB1基因拷貝數(shù)丟失等。

GO42144研究后續(xù)將探索Divarasib與各類其他抗癌藥物，如PD-L1抑制劑、PI3Kα抑制劑、貝伐珠單抗、西妥昔單抗的聯(lián)合治療，爭(zhēng)取盡量延緩獲得性耐藥的出現(xiàn)，以期Divarasib帶來更大的治療獲益。

研究者表示，Divarasib主要與低級(jí)別胃腸道不良事件有關(guān)，但這些事件可以通過支持性藥物進(jìn)行管理和逆轉(zhuǎn)。與之前的KRAS G12C抑制劑相比，Divarasib至少在數(shù)值上表現(xiàn)出迄今為止最佳的緩解率。Divarasib與其他療法相結(jié)合的研究正在進(jìn)行中。

（編譯 王雨萱 吳靜）