美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心Bakhoum等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞里，染色體不穩(wěn)定性引起cGAS-STING通路長期激活，會導(dǎo)致細(xì)胞對炎癥反應(yīng)脫敏、信號通路重新布局，從而將腫瘤微環(huán)境構(gòu)建成免疫抑制性，有助于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。（Nature.?2023; 620:1080-1088.）

正常情況細(xì)胞質(zhì)里不存在DNA，若染色體錯誤分離引起DNA碎片泄露到細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞會誤以為有病原體入侵，激活cGAS-STING通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，表達(dá)干擾素啟動細(xì)胞自發(fā)的抗病毒或抗腫瘤免疫應(yīng)答，或招募T細(xì)胞來消滅異常細(xì)胞，有助于抑制致癌轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

此前研究者團(tuán)隊(duì)開展的研究發(fā)現(xiàn)，對于染色體錯誤分離和非整倍體發(fā)生頻率很高的腫瘤細(xì)胞來說，STING通路的持續(xù)激活不僅不會導(dǎo)致其死亡，反而是在幫助腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。染色體不穩(wěn)定性由細(xì)胞在有絲分裂過程中染色體分離持續(xù)出現(xiàn)錯誤所引起，多種類型腫瘤中普遍存在，被認(rèn)為與腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫逃避和治療耐藥等相關(guān)。

研究者利用三陰性乳腺癌（4T1、EO771.LMB）、結(jié)直腸腺癌（CT26）、黑色素瘤 （B16F10）三種荷瘤小鼠模型驗(yàn)證，染色體不穩(wěn)定性能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，并激活腫瘤細(xì)胞中的cGAS-STING通路。

通過構(gòu)建不同免疫功能的荷瘤小鼠模型對比發(fā)現(xiàn)，在免疫功能正常的小鼠中，染色體不穩(wěn)定性水平不同的腫瘤轉(zhuǎn)移能力顯著不同，在免疫功能嚴(yán)重受損的小鼠中差異較小，提示染色體不穩(wěn)定性驅(qū)動腫瘤轉(zhuǎn)移依賴于免疫系統(tǒng)。

單細(xì)胞RNA測序結(jié)果顯示，CIN水平高的腫瘤里富集巨噬細(xì)胞、功能失調(diào)T細(xì)胞等，構(gòu)成免疫抑制腫瘤微環(huán)境；反之則富集免疫激活細(xì)胞。若抑制腫瘤細(xì)胞表達(dá)STING蛋白，可減輕CIN對腫瘤微環(huán)境的影響，使其更接近CIN水平低的狀態(tài)。

研究者開發(fā)了名為ContactTracing的方法來探討染色體不穩(wěn)定性如何重新編程腫瘤微環(huán)境，基于單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)，ContactTracing能對細(xì)胞的特征進(jìn)行分析，猜測細(xì)胞之間是如何互動的，幫助揭秘細(xì)胞間互相作用的方式。借助ContactTracing，研究者揭示不同CIN水平的腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)情況，以及對腫瘤微環(huán)境中其他細(xì)胞的調(diào)控方式。高水平CIN引發(fā)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)cGAS-STING通路長期激活，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)發(fā)生改變。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路被啟動，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制和轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞因子，如CCL2、CXCL1、IL11等細(xì)胞因子，作用于免疫細(xì)胞后重塑腫瘤微環(huán)境。干擾素刺激基因（ISG）表達(dá)顯著下調(diào)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法產(chǎn)生Ⅰ型干擾素（IFN-1）和響應(yīng)其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。

在人胚肺成纖維細(xì)胞的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，研究者使用STING激動劑（cGAMP）連續(xù)每日處理細(xì)胞，觀察到與腫瘤細(xì)胞相似的結(jié)果。研究者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞很快對STING通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)不再敏感，處理到第五天時基本就沒有免疫反應(yīng)了。

體外實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，STING抑制劑（C-176，H151）能減輕高水平CIN腫瘤細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)以及CCL2分泌水平，顯著延長腫瘤小鼠的存活時間，減少肺部轉(zhuǎn)移病灶。與對照組相比，小鼠接受STING抑制劑治療耐受性良好，未觀察到臨床毒性，顯示了STING抑制劑的治療潛力。

這項(xiàng)研究成果為具有染色體不穩(wěn)定性的癌癥患者提供了新的治療策略。在染色體不穩(wěn)定性導(dǎo)致STING通路持續(xù)激活的情況下，一些患者的腫瘤細(xì)胞似已對STING通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)不再敏感，再依靠STING的力量來抗腫瘤顯然不是明智的策略，這些患者可從STING抑制劑中獲益。（編譯 吳靜）