德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Backert等報告的研究首次發(fā)現(xiàn)與胃癌相關(guān)的幽門螺桿菌變異，研究發(fā)現(xiàn)171L型幽門螺桿菌感染者更易罹患胃癌，更應(yīng)積極開展根治治療。（Cell Host Microbe.?2023;31:1345-1358.e6）

90%左右的胃癌可歸因于幽門螺桿菌感染，全球半數(shù)的人感染幽門螺桿菌，但感染者終身罹患胃癌風(fēng)險為1%~5%。是什么因素決定哪些感染者患癌，哪些不患癌呢？此前研究認為主要是遺傳背景、環(huán)境、飲食和生活方式等，近年來有研究從幽門螺桿菌入手，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌的一些遺傳變異顯著增加其與胃癌的關(guān)系，也就是說有些基因型的幽門螺桿菌毒性更強，促進胃癌發(fā)生的能力更強。此前有研究發(fā)現(xiàn)了潛在的變異位點，但未系統(tǒng)闡釋這些變異如何讓幽門螺桿菌毒性更強的。

研究者在分析了1043個幽門螺桿菌的基因組數(shù)據(jù)后，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌絲氨酸蛋白酶HtrA中一個堿基的替換，會導(dǎo)致第171位氨基酸從絲氨酸變成亮氨酸（171S→L），與胃癌的發(fā)生顯著相關(guān)。幽門螺桿菌的171L變異會導(dǎo)致更嚴重的胃上皮損傷，讓幽門螺桿菌更容易鉆進胃上皮的深部，注入毒素和促炎的能力更強，還會促進宿主胃上皮細胞的DNA雙鏈斷裂。這是首次研究發(fā)現(xiàn)與胃癌相關(guān)并開展功能驗證的細菌變異。研究結(jié)果或提示171L型幽門螺桿菌感染者需要盡快開展根治性治療。

幽門螺桿菌有個Ⅳ型分泌系統(tǒng)（T4SS），能將癌蛋白毒性相關(guān)基因A（CagA）抗原注射到胃上皮細胞，引發(fā)一系列的胃部病變。此前研究團隊發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌不能從胃上皮細胞的頂端注射CagA，而需要穿過上皮細胞層，進入到靠近基底層的上皮細胞尾端，T4SS才能發(fā)揮作用，將毒性因子CagA注入上皮細胞。在這個過程中，可將黏連在一起的上皮細胞分開的絲氨酸蛋白酶HtrA發(fā)揮重要的作用。

存在于所有幽門螺桿菌中的HrtA是否會通過遺傳變異影響幽門螺桿菌與胃癌的關(guān)系，引起了研究者的思考。研究者對1043個幽門螺桿菌菌株（分別來自胃癌、胃炎、無癥狀感染者和潰瘍等疾病患者）的基因組進行分析，篩選了3個與胃病密切相關(guān)的HtrA遺傳變異，其中包括位于蛋白酶結(jié)構(gòu)域的171S/L。鑒于蛋白酶結(jié)構(gòu)域?qū)trA功能的重要性，研究者將171S/L作為研究重點。

通過比較171S型和171L型HtrA后，研究者發(fā)現(xiàn)，來自胃炎樣本的171S型HtrA大多以單體的形式存在，而來自胃癌患者樣本的171L型HtrA則多為穩(wěn)定三聚體，蛋白水解活性提高了3~5倍。不難看出，171L型HtrA分離胃上皮細胞的能力更強大。

進一步分析顯示，在171L型HtrA的存在前提下，黏連胃上皮細胞的E-粘連蛋白裂解水平更高，毒性因子CagA的注射也更強。顯然，在活性更高的171L型HtrA三聚體幫助下，上皮細胞分得更開，幽門螺桿菌更易潛入胃的近基底層部位，并將CagA注入胃上皮細胞。

從促炎的角度看，與171S型HtrA幽門螺桿菌相比，171L型HtrA幽門螺桿菌會增加促炎的NF-κB激活和促炎細胞因子IL-8的釋放，以及增強了DNA的雙鏈斷裂和微核形成。這一系列的反應(yīng)，會損害基因組的完整性，并增加有害突變的頻率，最終導(dǎo)致上皮細胞惡變。

該研究表明，幽門螺桿菌絲氨酸蛋白酶HtrA的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與胃癌的發(fā)生有關(guān)，尤其是171S/L與胃癌的發(fā)生顯著相關(guān)。該研究首次發(fā)現(xiàn)并證實與胃癌發(fā)生相關(guān)的幽門螺桿菌SNP，為未來胃癌的預(yù)防找到了新的突破口?；蛟S在未來的幽門螺桿菌篩查中，可通過引入HtrA的171S/L分型，判斷感染者未來患胃癌的風(fēng)險會否大幅增加，從而優(yōu)化篩查和防治。

（編譯 韓一平）