瑞士巴塞爾大學(xué)Mossmann等研究找到了驅(qū)動腫瘤代謝重編程的關(guān)鍵氨基酸——精氨酸，有望為改善肝癌診療提供新思路。（Cell. 2023年9月26日在線版）

腫瘤為加強(qiáng)增殖能力，多種代謝途徑被重新布局，如腫瘤細(xì)胞消耗的葡萄糖較正常細(xì)胞多得多，且還有搶奪并吸收營養(yǎng)物質(zhì)的能力。為深入探討肝癌細(xì)胞的代謝變化，研究者對肝癌模型小鼠和肝癌患者的腫瘤樣本展開了非靶向代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等多方面的分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤細(xì)胞具有很高濃度的精氨酸，盡管腫瘤細(xì)胞本身很少或幾乎不產(chǎn)生這種氨基酸。

精氨酸是一種用途廣泛的氨基酸，不僅是合成蛋白質(zhì)的基本成分之一，也是多胺、肌酸和一氧化氮的前體。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，腫瘤細(xì)胞之所以能維持高濃度的精氨酸，是通過增加攝取以及減少向多胺的轉(zhuǎn)換而實(shí)現(xiàn)的。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)研究者將其飲食中的精氨酸水平降低為正常飲食的20%甚至8%，可看到肝癌模型小鼠體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷顯著降低，表明肝腫瘤的發(fā)展十分需要這種氨基酸。

精氨酸水平變化是如何影響致瘤性的？該研究揭示，高濃度的精氨酸與特定因子結(jié)合，觸發(fā)腫瘤細(xì)胞重新編程其代謝過程。精氨酸通過結(jié)合RNA結(jié)合基序蛋白39（RBM39）調(diào)節(jié)代謝基因的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞可像胚胎細(xì)胞一樣無限分裂。由于精氨酸也是免疫細(xì)胞正常運(yùn)作所依賴的一種氨基酸，隨著精氨酸被大肆消耗，腫瘤細(xì)胞也變得更容易逃脫免疫系統(tǒng)的控制，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長。

既然高水平的精氨酸驅(qū)動癌細(xì)胞代謝重編程并促進(jìn)腫瘤生長，研究者想到相應(yīng)的遏制腫瘤的方法?？紤]到免疫細(xì)胞也需要精氨酸才能正常工作，顯然不能降低精氨酸的整體水平，否則會誤傷正常細(xì)胞。研究者的策略是靶向癌細(xì)胞中與精氨酸相結(jié)合的特定分子RBM39。有一種抗癌藥物Indisulam，正可募集RBM39并使之通過泛素被降解，從而阻止癌細(xì)胞的代謝重編程。

利用來自20個肝癌患者的細(xì)胞，研究者建立了類器官模型，并使用Indisulam進(jìn)行治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，所有20組類器官都以劑量依賴性的方式被藥物遏制生長，表明RBM39的耗竭或許可以成為治療肝細(xì)胞癌的一種新選擇。

精氨酸水平升高等代謝變化還可作為早期檢測癌癥的生物標(biāo)志物。肝癌難治，與診斷難度大有關(guān)，由于缺乏明確早期癥狀，大部分肝細(xì)胞癌患者確診時已進(jìn)入晚期。若能改善早期檢測，也將為提高治療成功率和改善患者生存帶來積極作用。

（編譯 趙亞飛）