美國(guó)南加州大學(xué)Darst等報(bào)告，在前列腺癌患者中，DNA修復(fù)和癌癥易感基因的種系分析可為更好的疾病管理提供信息，并支持在非侵襲性疾病患者中開(kāi)展此類(lèi)基因檢測(cè)分析，因?yàn)樵谶@些基因中攜帶惡性等位基因的男性可能會(huì)發(fā)展為更晚期的疾病。（JAMA Oncol. 2023年9月21日在線版） 

為了識(shí)別出與侵襲性前列腺癌相關(guān)的種系基因，該項(xiàng)兩階段、僅病例組外顯子組測(cè)序的遺傳關(guān)聯(lián)研究自18項(xiàng)國(guó)際研究中納入具有歐洲血統(tǒng)的9185例侵襲性前列腺癌患者（包括6033例前列腺癌死亡者和2397例確認(rèn)存在轉(zhuǎn)移的患者）和8361例非侵襲性前列腺癌患者。

測(cè)序數(shù)據(jù)包括全外顯子組測(cè)序、29個(gè)DNA修復(fù)途徑和癌癥易感基因的重點(diǎn)部位分析。侵襲性前列腺癌包括：T4期，T3期合并Gleason評(píng)分≥8分，轉(zhuǎn)移性前列腺癌或前列腺癌死亡）。非侵襲性前列腺癌包括：T1期或T2期合并Gleason評(píng)分≤6分且無(wú)已知的復(fù)發(fā)）。 

結(jié)果顯示，共納入17 546例具有歐洲血統(tǒng)的男性患者；侵襲性前列腺癌患者的平均確診年齡為65.1歲±9.2歲，非侵襲性患者的為63.7歲±8.0歲。2397例侵襲性前列腺癌被證實(shí)為原發(fā)性或異時(shí)性前列腺癌轉(zhuǎn)移，并被作為另一個(gè)對(duì)照組。盡管可以推測(cè)6033例確診的前列腺癌死亡病例中絕大多數(shù)與轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)，但仍有相當(dāng)多的轉(zhuǎn)移性數(shù)據(jù)缺失。

與侵襲性前列腺癌或轉(zhuǎn)移性前列腺癌相關(guān)性最大的證據(jù)是在已知的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)基因BRCA2和ATM（P≤1.9×10-6）中存在罕見(jiàn)惡性變異，其次是在NBN（P=1.7×10-4）中的罕見(jiàn)惡性變異。在MSH2、XRCC2和MRE11A中，罕見(jiàn)惡性變異的該相關(guān)性可能也有意義（P<0.05）。

有證據(jù)表明另5個(gè)基因，TP53、RAD51D、BARD1、GEN1和SLX4，罹患侵襲性和非侵襲性前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更大（OR≥2），但兩類(lèi)患者中這些基因的攜帶頻率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在非侵襲性前列腺癌、侵襲性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，11個(gè)候選基因中惡性變異率依次為2.3%、5.6%和7.0%。

HOXB13、CHEK2、EPCAM和BRCA1與侵襲性前列腺癌沒(méi)有明顯的相關(guān)性，盡管這些基因被建議納入轉(zhuǎn)移性疾病患者的基因檢測(cè)。

研究解讀

加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)Wyatt表示，這項(xiàng)最大規(guī)模的隊(duì)列研究針對(duì)DNA損傷修復(fù)基因，具有匹配結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)和詳細(xì)突變狀態(tài)信息，其結(jié)論可指導(dǎo)晚期前列腺癌基因檢測(cè)二代測(cè)序以及臨床指南的修訂。但若干報(bào)告相關(guān)性結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效度較弱，這需要更多的病例數(shù)據(jù)以便確定與罕見(jiàn)基因改變間的關(guān)系。不過(guò)，他們既沒(méi)有完全闡明侵襲性前列腺癌中的高外顯率種系變異，也沒(méi)有優(yōu)化臨床遺傳學(xué)或體細(xì)胞檢測(cè)中基因面板的設(shè)計(jì)問(wèn)題。

（編譯 王博宇）