美國(guó)博德研究所Chang等研究發(fā)現(xiàn)，如果過(guò)度激活WNT促癌通路，可在異種種植瘤小鼠模型和患者來(lái)源類器官中產(chǎn)生較強(qiáng)的抗腫瘤效果，抑制結(jié)直腸癌腫瘤生長(zhǎng)。（Nat Genet. 2023; 55: 1709-1720.）

抑制致癌信號(hào)通路是精準(zhǔn)抗腫瘤治療的重要策略，使用小分子抑制劑或免疫抑制劑等方法抑制異?；罨拇侔┩?，可阻止腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散，這種策略已在多種類型腫瘤中取得突破，也存在明顯局限性，比如有些靶點(diǎn)難以成藥及治療耐藥和毒性等。

已有研究表明，如同正常細(xì)胞會(huì)因?yàn)榇侔┩樊惓＜せ疃a(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)和增殖停滯，腫瘤細(xì)胞或也無(wú)法容忍已激活的致癌信號(hào)通路進(jìn)一步激活，致其存活受到影響。

研究者通過(guò)功能增益GOF（Gain-of-Function）相關(guān)蛋白表達(dá)來(lái)過(guò)度激活MAPK、PI3K、WNT促癌通路，在約500個(gè)腫瘤細(xì)胞系中進(jìn)行驗(yàn)證，這些細(xì)胞系都有獨(dú)特的DNA條形碼。

結(jié)果顯示，使MAPK通路中的ERK2蛋白過(guò)表達(dá)，引起MAPK通路過(guò)度激活，會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，發(fā)生BRAF基因突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)此更敏感，發(fā)生RAS突變的腫瘤細(xì)胞則不太敏感。

進(jìn)一步研究表明，腫瘤細(xì)胞對(duì)ERK2過(guò)度激活的敏感性，與細(xì)胞內(nèi)磷酸化MEK（p-MEK）基線水平存在較強(qiáng)的正相關(guān)，發(fā)生BRAF基因突變的腫瘤細(xì)胞中p-MEK基線水平最高。

通過(guò)使AKT1E17K過(guò)表達(dá)來(lái)過(guò)度激活PI3K通路，也可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。攜帶PIK3CA或PTEN基因突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)AKT1E17K過(guò)表達(dá)更為敏感，尤其是同時(shí)攜帶這兩種基因突變的腫瘤細(xì)胞。

三組子宮內(nèi)膜癌患者的大樣本隊(duì)列分析顯示，有30%的患者同時(shí)有PIK3CA和PTEN基因突變。在體外實(shí)驗(yàn)中，誘導(dǎo)AKT1E17K過(guò)表達(dá)可明顯抑制PIK3CA/PTEN基因雙突變的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系（HEC6、RL952、HEC151）生長(zhǎng)，而不會(huì)導(dǎo)致PIK3CA/PTEN基因皆為野生型的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系（SNU685）生長(zhǎng)受損，這為子宮內(nèi)膜癌的精準(zhǔn)治療提供了一個(gè)策略。

通過(guò)使β-連環(huán)蛋白過(guò)表達(dá)來(lái)過(guò)度激活WNT通路，對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有同樣的抑制效果，攜帶APC突變的腫瘤細(xì)胞系敏感性最強(qiáng)。

鑒于80%的結(jié)直腸癌患者攜帶APC基因突變。研究者利用結(jié)直腸癌小鼠模型和結(jié)直腸癌患者來(lái)源的類器官進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)β-連環(huán)蛋白可以顯著減緩腫瘤生長(zhǎng)。

正常情況下，APC基因編碼的蛋白、CSNK1A1基因編碼的蛋白等，會(huì)與β-連環(huán)蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，促使β-連環(huán)蛋白被降解；當(dāng)APC或CSNK1A1基因功能缺陷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)β-連環(huán)蛋白無(wú)法被降解并積累，WNT促癌通路激活。因此，針對(duì)攜帶APC基因突變的結(jié)直腸癌的治療策略，主要集中在抑制β-連環(huán)蛋白上。

研究者觀察到，除了過(guò)表達(dá)β-連環(huán)蛋白，將攜帶APC突變的結(jié)直腸癌細(xì)胞中的APC基因敲低表達(dá)，也會(huì)導(dǎo)致小鼠或類器官的腫瘤細(xì)胞死亡。體外實(shí)驗(yàn)中敲除結(jié)直腸癌細(xì)胞系的CSNK1A1基因，同樣能增加對(duì)β-連環(huán)蛋白過(guò)表達(dá)的敏感性。提示通過(guò)干預(yù)破壞β-連環(huán)蛋白降解復(fù)合物，從而引發(fā)WNT信號(hào)通路進(jìn)一步激活，可能對(duì)于攜帶APC突變的結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō)是不錯(cuò)的策略。

相較于許多精準(zhǔn)腫瘤治療通過(guò)抑制癌癥信號(hào)通路發(fā)揮作用，該研究揭示，通過(guò)強(qiáng)制過(guò)度激活促癌通路，實(shí)現(xiàn)選擇性抑制攜帶不同突變的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，為精準(zhǔn)抗腫瘤治療提供了新的思路，未來(lái)進(jìn)一步研究或需探討這種過(guò)度激活對(duì)正常組織穩(wěn)態(tài)的影響。

（編譯 王宇航）