美國凱斯西儲大學醫(yī)學院Wang等報告的隊列研究顯示，胰高血糖素樣肽1受體激動劑(GLP-1RA)與合并或不合并肥胖/超重的、未用藥2型糖尿病(T2D)患者的結(jié)直腸癌風險降低相關(guān)，且在合并肥胖/超重的患者中作用更為深遠，這就提示對結(jié)直腸癌的潛在保護作用部分由體重減輕和其他與體重減輕無關(guān)的機制介導。(JAMA Oncol. 2023年12月7日在線版)

GLP-1RA已被美國食品與藥物管理局批準用于治療T2D。GLP-1RA在降低血糖、減輕體重、調(diào)節(jié)免疫功能等方面具有多效性。由于超重/肥胖是結(jié)直腸癌(CRC)的主要危險因素，研究者假設(shè)與非GLP-1RA抗糖尿病患者相比，GLP-1RA與T2D患者罹患CRC風險的降低有關(guān)。

研究者在全國范圍內(nèi)對未用藥的T2D患者進行了回顧性隊列研究，比較了GLP-1RA與7種非GLP-1RA抗糖尿病藥物(包括二甲雙胍和胰島素)，這些藥物被認為會影響CRC的風險。

研究者使用TriNetX平臺訪問了1.012億患者去標志化的電子健康記錄，其中包括來自50個州59個醫(yī)療機構(gòu)的740萬T2D患者。TriNetX內(nèi)置的分析功能允許患者水平的分析，且只報告人口水平的數(shù)據(jù)。

MetroHealth健康系統(tǒng)機構(gòu)審查委員會確定，使用TriNetX的數(shù)據(jù)不是人體研究，因此豁免了倫理批準。TriNetX平臺已被證明可用于回顧性癌癥隊列研究。

研究人群包括1?221?218例T2D患者，這些患者在2005~2019年因T2D就診并隨后開了降糖藥，既往沒有使用過降糖藥，既往沒有CRC診斷。將GLP-1RA與胰島素、二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑、磺酰脲類藥物和噻唑烷二酮類藥物進行比較，研究人群被分為暴露組和對照組。

按照人口統(tǒng)計學、對于健康的不利社會經(jīng)濟決定因素、先前存在的醫(yī)療狀況、癌癥和結(jié)腸息肉的家族史和個人病史、生活方式因素(運動、飲食、吸煙和飲酒)以及結(jié)腸鏡檢查等程序，隊列接受等比傾向評分匹配。結(jié)果是自標志性事件開始15年內(nèi)首次診斷為CRC(首次處方GLP-1RA降糖藥 vs. 非GLP-1RA降糖藥)。由于樣本量有限，對按肥胖/超重狀況和性別分層的患者進行了單獨的分析，但沒有按年齡、種族和民族分層。

在對1?221?218例T2D患者的15年隨訪中，與胰島素(HR=0.56，95%CI 0.44~0.72)、二甲雙胍(HR=0.75，95%CI 0.58~0.97)、SGLT2抑制劑、磺酰脲類藥物和噻唑烷二酮類藥物相比，GLP-1RA與CRC風險的降低相關(guān);與α-葡萄糖苷酶或DPP-4抑制劑相比，GLP-1RA的該風險仍較低，但沒有統(tǒng)計學意義。在女性和男性中觀察到一致的結(jié)果。與胰島素(HR=0.50，95%CI 0.33~0.75)、二甲雙胍(HR=0.58，95%CI 0.38~0.89)或其他抗糖尿病藥物相比，GLP-1RA與肥胖/超重患者發(fā)生CRC的風險較低相關(guān)。

該研究的局限性包括潛在的未測量或未控制的混雜因素、自我選擇、反向因果關(guān)系和觀察性研究中固有的其他偏差，研究結(jié)果需要從其他數(shù)據(jù)和研究人群中進行驗證。有必要進一步研究GLP-1RA對既往抗糖尿病治療患者的影響、潛在機制、GLP-1RA的潛在差異作用，以及GLP-1RA對其他肥胖相關(guān)癌癥的影響。

(編譯 劉超)