北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院宋玉琴教授、朱軍教授等報(bào)告，新型口服JAK1酪氨酸激酶抑制劑Golidocitinib治療復(fù)發(fā)性或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)可誘導(dǎo)快速而持久的緩解，且安全性可控。該項(xiàng)單臂Ⅱ期研究結(jié)果有望為加速審批申請(qǐng)?zhí)峁┗A(chǔ)的數(shù)據(jù)支持。(Lancet Oncol. 2023年12月7日在線版)

該研究為Golidocitinib全球關(guān)鍵性注冊(cè)臨床試驗(yàn)(JACKPOT8的B部分)的結(jié)果，Golidocitinib是全球首個(gè)且唯一針對(duì)外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的高選擇性JAK1抑制劑，首個(gè)適應(yīng)癥r/r PTCL上市申請(qǐng)已獲國家藥監(jiān)局(NMPA)受理并納入優(yōu)先審評(píng)。

由于異質(zhì)性的免疫表型和侵襲性病程，復(fù)發(fā)或難治性PTCL的標(biāo)準(zhǔn)治療尚無共識(shí)，大多數(shù)患者的預(yù)后非常差，5年生存率低于30%。目前在該適應(yīng)證加速審批的藥物中，Romidepsin(Istodax)、Pralatrexate(Folotyn)和Belinostat(Beleodaq)單藥均僅有中度的抗瘤活性。但Romidepsin于2021年被召回，Pralatrexate和Belinostat均未被再次驗(yàn)證。JAK-STAT通路的持續(xù)性激活在T細(xì)胞惡性腫瘤中非常重要，曾有研究顯示這類藥物可能有效。

為了評(píng)估Golidocitinib的活性，該項(xiàng)國際多隊(duì)列單臂Ⅱ期臨床研究(JACKPOT8 Part B)于2021~2022年在澳大利亞、中國、韓國和美國的49家中心納入104例復(fù)發(fā)或難治性PTCL成人患者，給予Golidocitinib單藥治療。

其中，88例可評(píng)效;中位年齡為58歲，65%為男性，94%為亞裔。PTCL(非特指型)是最常見的組織學(xué)亞型，占57%，其次是血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(18%)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(11%)、自然殺傷T細(xì)胞淋巴瘤(3%)、T幼淋巴細(xì)胞白血病(1%)，其余9%的亞型不確定。大多數(shù)(78%)患者在基線時(shí)沒有骨髓受累，逾半數(shù)的血清乳酸脫氫酶水平增高。

近3/4的患者接受過≥2線的系統(tǒng)治療，包括化療(所有患者)、組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑(半數(shù)患者)、CD30靶向治療(10%的患者)和ALK抑制劑(1%的患者)。

結(jié)果顯示，中位隨訪13.3個(gè)月時(shí)，Golidocitinib治療獲得了快速的緩解，至首次記錄到的緩解的中位時(shí)間為1.4個(gè)月。CT顯示的影像學(xué)完全緩解率為29.5%。

Golidocitinib單藥治療的緩解率為44%(95%CI 34%~55%)，完全緩解率為24%(95%CI 15%~34%)。除完全緩解外，部分緩解率為20%，疾病穩(wěn)定率為19%，病情進(jìn)展率為23%(14%不可評(píng)估)。

獨(dú)立評(píng)估的中位無進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月，估計(jì)的總生存期為19.4個(gè)月;Golidocitinib歸因的中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到20.7個(gè)月。

104例患者至少接受一劑Golidocitinib治療，構(gòu)成安全性隊(duì)列，其中59%發(fā)生了3~4級(jí)藥物相關(guān)不良事件，最常見的為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(29%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(26%)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(21%)和血小板計(jì)數(shù)減少(20%)。約1/4的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良事件，3例死于任何類型的不良事件(2例死于肺炎，1例死于意識(shí)模糊)。

研究解讀

作為新一代JAK1高選擇性抑制劑，Golidocitinib對(duì)JAK家族其他成員有200~ 400倍的選擇性，有效地降低了泛JAK抑制導(dǎo)致的藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)。JACKPOT8研究的B部分中，治療相關(guān)不良事件(TRAEs)大多可恢復(fù)或臨床可管理，且耐受性良好。

PTCL是一種異質(zhì)性強(qiáng)、侵襲性高的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，具有亞型多、易復(fù)發(fā)和預(yù)后差等特點(diǎn)。而發(fā)展為r/r PTCL后，患者預(yù)后不佳，生存率低，治療選擇有限，不同亞型患者療效差異大，目前尚缺乏有效

JAK/STAT通路在包括PTCL在內(nèi)的多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，靶向JAK1/STAT通路是PTCL的高潛力治療方法。Golidocitinib是一種新一代、口服、強(qiáng)效、高選擇性JAK1抑制劑，相比其他JAK抑制劑，對(duì)JAK1具有更高的選擇性，同時(shí)具備較好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，因此可實(shí)現(xiàn)對(duì)JAK/STAT通路的持續(xù)有效抑制，同時(shí)確保臨床安全性。

JACKPOT8研究的B部分全球范圍入組了超過100例r/r PTCL例患者，研究結(jié)果顯示：在可評(píng)估的88例患者中，客觀緩解率為44.3%，23.9%的患者達(dá)完全緩解(CR)，且在不同亞型中均觀察到一致的高客觀緩解率。中位DoR長(zhǎng)達(dá)20.7個(gè)月，中位PFS 5.6個(gè)月，中位OS達(dá)19.4個(gè)月。從目前的研究結(jié)果來看，Golidocitinib無論從緩解率還是生存數(shù)據(jù)上都優(yōu)于現(xiàn)有治療藥物，有望改善r/r PTCL患者的不良預(yù)后，為患者帶來新的治療希望。

(編譯 楊紅潔)