美國Fox Chase癌癥中心Murayama等可能發(fā)現(xiàn)了一種新的遺傳機(jī)制，DXH9缺失能使小細(xì)胞肺癌（SCLC）的腫瘤細(xì)胞更容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊。該發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致開發(fā)新的治療方法，以增強(qiáng)SCLC的免疫治療效果。（Cancer Discov. 2024年1月8日在線版） 

SCLC患者目前的5年生存率不到5%。這種疾病通常表現(xiàn)為“冷”腫瘤，致使免疫系統(tǒng)無法覺察進(jìn)而能夠逃避免疫防御，并使免疫療法無效。“病毒模擬”技術(shù)已成為將免疫學(xué)上“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤的有效策略。 

在這項研究中，研究者使用病毒模擬技術(shù)在SCLC腫瘤中誘導(dǎo)模擬病毒感染狀態(tài)，從而使免疫細(xì)胞能夠檢出和靶向癌癥細(xì)胞。

基于CRISPR的RNA解旋酶篩選，研究者發(fā)現(xiàn)DExD/H-box解旋酶9（DHX9）是SCLC中雙鏈RNA的有效抑制因子。DHX9的缺失誘導(dǎo)了細(xì)胞質(zhì)雙鏈RNA的積累并觸發(fā)了腫瘤固有的先天免疫。

對肺癌細(xì)胞進(jìn)行基因篩查后，研究者發(fā)現(xiàn)，DHX9基因在SCLC中的表達(dá)水平高于在其他癌癥類型中的，該基因能夠抑制雙鏈RNA水平。在實驗室條件下，隨著SCLC細(xì)胞中DHX9基因的缺失，雙鏈RNA水平顯著增高，免疫信號被激活。

缺失DHX9的癌細(xì)胞還積累了大量的、被稱為R-loops的DNA-RNA轉(zhuǎn)錄中間產(chǎn)物（編者注：其過度產(chǎn)生引起基因組不穩(wěn)定和復(fù)制應(yīng)激），這破壞了癌細(xì)胞中的DNA，并導(dǎo)致復(fù)制壓力增高。值得注意的是，健康細(xì)胞中沒有DNA損傷。

在SCLC荷瘤小鼠的癌細(xì)胞中敲除DHX9后，細(xì)胞活力急劇下降并很快死亡。當(dāng)通過基因技術(shù)耗盡DHX9時，癌癥細(xì)胞的生長顯著下降，同時誘導(dǎo)了更具免疫原性的腫瘤微環(huán)境，小鼠的免疫系統(tǒng)能夠識別和攻擊這些癌細(xì)胞，同時增強(qiáng)了對免疫檢查點阻斷的反應(yīng)。

在后續(xù)研究中，研究者將DHX9缺失與免疫治療相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)荷瘤小鼠的腫瘤幾乎消失了，小鼠的存活率被顯著提高。

（編譯 張書語）