浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王良靜教授團(tuán)隊(duì)和附屬邵逸夫醫(yī)院陳淑潔主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)合作，利用多組學(xué)測(cè)序和生物信息分析發(fā)現(xiàn)，共生約氏乳酸桿菌和生孢梭菌合作代謝色氨酸，產(chǎn)生的衍生物吲哚丙酸（IPA）可調(diào)控前體耗竭T細(xì)胞（Tpex），促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞分化，增敏免疫治療，提升免疫治療效果。補(bǔ)充IPA能顯著提升抗PD-1單抗的抗腫瘤效果（Cell. 2024年3月11日在線版）

研究者還在結(jié)直腸癌、乳腺癌、黑色素瘤等多種小鼠腫瘤模型和腫瘤患者來源的類器官上進(jìn)行了驗(yàn)證，有望為基于微生態(tài)的免疫治療輔助方案提供新策略。

已有諸多研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群是影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的重要環(huán)境因素。不同腫瘤患者的腸道菌群組成不同，糞菌移植（FMT）已被證實(shí)能改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)性。盡管越來越多研究揭示了特定菌株可影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效，但具體起效成分和內(nèi)在機(jī)制仍有待闡明。

腫瘤微環(huán)境中浸潤T細(xì)胞在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有研究表明，高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子1（TCF-1，由TCF7編碼）、具有免疫干性特征的耗竭前體CD8+ T細(xì)胞（Tpex）是響應(yīng)抗PD-1單抗免疫治療的關(guān)鍵亞群。TCF7敲除鼠會(huì)伴隨腸道菌群失衡，但特定菌株及其代謝物能否調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞干性增敏免疫治療還尚無報(bào)道。

研究者發(fā)現(xiàn)，小鼠中存在著和臨床實(shí)踐類似的免疫治療“反應(yīng)”鼠和“反應(yīng)差”鼠，基于糞菌移植驗(yàn)證了腸道菌群可影響腫瘤免疫治療療效。通過糞便菌群測(cè)序、篩選，研究者分離了一株在“反應(yīng)”鼠和“反應(yīng)差”鼠之間豐度差異明顯的約氏乳酸桿菌（L. johnsonii）。灌胃約氏乳酸桿菌可增加CD8+ T細(xì)胞浸潤，增敏抗PD-1單抗療效。

研究者探討了約氏乳酸桿菌增強(qiáng)腫瘤免疫療效的起效成分，發(fā)現(xiàn)菌源性代謝物可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。利用非靶向代謝質(zhì)譜，研究者鎖定了色氨酸代謝通路，并結(jié)合色氨酸缺乏飲食、高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)確定了起效的關(guān)鍵成分：吲哚丙酸。

研究者進(jìn)一步揭示了吲哚丙酸增強(qiáng)免疫療效的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)表明，約氏乳酸桿菌及其衍生的吲哚丙酸依賴CD8+ T細(xì)胞發(fā)揮增敏免疫治療的作用，對(duì)小鼠灌胃吲哚丙酸后，“干細(xì)胞樣”衰竭前體CD8+ T細(xì)胞（Tpex）和效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞的比例顯著增加。進(jìn)一步的測(cè)序發(fā)現(xiàn)，吲哚丙酸可增強(qiáng)TCF7 超級(jí)增強(qiáng)子區(qū)域的 H3K27 乙酰化，以此調(diào)控“干細(xì)胞樣”TCF-1+ Tpex 細(xì)胞，促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞分化，從而增敏免疫治療。

研究者在體外約氏乳酸桿菌培養(yǎng)上清液中無法檢測(cè)到吲哚丙酸產(chǎn)生，反而檢測(cè)到吲哚丙酸的上游代謝物吲哚乳酸（ILA）?；诳股仉u尾酒模型和腹腔注射模型，研究者猜想約氏乳酸桿菌產(chǎn)生的吲哚乳酸在體內(nèi)被其他腸道菌群進(jìn)一步代謝為吲哚丙酸來發(fā)揮作用。

研究者在無菌鼠模型中驗(yàn)證了這一猜想。單獨(dú)定植約氏乳酸桿菌只能產(chǎn)生大量的吲哚乳酸；而與另一種梭菌屬成員生孢梭菌（C. sporogenes）聯(lián)合定植，無菌鼠可大量產(chǎn)生吲哚丙酸，增敏免疫治療療效。作者預(yù)測(cè)約氏乳酸桿菌產(chǎn)生吲哚乳酸的關(guān)鍵酶ldhA，并在大腸桿菌中進(jìn)行異源表達(dá)證實(shí)了這一猜想：過表達(dá)ldhA酶的大腸桿菌可以增加吲哚丙酸產(chǎn)生，增敏小鼠免疫治療。

研究者在多種小鼠腫瘤模型（乳腺癌皮下瘤模型、 乳腺脂肪墊原位癌模型、MMTV-PyMT自發(fā)瘤模型、黑色素瘤皮下移植模型、盲腸袋原位癌模型）和結(jié)直腸癌患者來源的類器官上驗(yàn)證了吲哚丙酸對(duì)Tpex細(xì)胞和免疫治療的調(diào)控作用。

該研究揭示了一種由不同細(xì)菌合作產(chǎn)生的色氨酸衍生物，闡明了吲哚丙酸通過組蛋白乙?；揎椪{(diào)控免疫干性關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的機(jī)制，并在泛癌水平驗(yàn)證了吲哚丙酸增敏免疫治療的作用。這條菌源性代謝物-宿主免疫調(diào)節(jié)途徑為增敏免疫治療提供了潛在的新思路。  （編譯 黃欣）