美國Dana-Farber癌癥研究所Singh等報(bào)告，同時(shí)發(fā)生RAS/RAF改變確定了ERBB2擴(kuò)增型結(jié)直腸癌（CRC）是一種獨(dú)特亞型，這種亞型增加了腫瘤內(nèi)異質(zhì)性、病變間的不一致性和對(duì)曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療的耐藥性。在這一既往未被充分研究的ERBB2擴(kuò)增CRC隊(duì)列中，有必要對(duì)曲妥珠單抗deruxtecan進(jìn)一步檢查。（Clin Cancer Res. 2024年2月12日在線版）

ERBB2擴(kuò)增型CRC是一種獨(dú)特的分子亞型，治療方法不斷增加。共存的致癌性RAS/RAF改變的含義尚不清楚。

該研究使用基因組分析的CRC隊(duì)列來識(shí)別ERBB2擴(kuò)增病例（Dana-Farber隊(duì)列47/2729；FMI隊(duì)列1857/49 839），通過多位點(diǎn)HER2免疫組化和基因組數(shù)據(jù)來分析HER2在腫瘤內(nèi)和病變間的異質(zhì)性，在等基因CRC細(xì)胞系和異種移植中研究了RAS共突變對(duì)HER2靶向治療有效性的影響。

結(jié)果顯示，ERBB2擴(kuò)增在左側(cè)CRC中富集。20%的ERBB2擴(kuò)增的CRC同時(shí)發(fā)生致癌的RAS/RAF改變。RAS/RAF野生型CRC通常具有克隆性ERBB2擴(kuò)增，而同時(shí)發(fā)生RAS/RAF改變的CRC具有較低水平的ERRB2擴(kuò)增，較高的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和病變間的ERBB2不一致性。

這些不同的基因組模式導(dǎo)致對(duì)HER2靶向治療的不同反應(yīng)和耐藥模式。ERBB2擴(kuò)增的RAS/RAF改變的CRC對(duì)曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療耐藥，如曲妥珠單抗和圖卡替尼，但在體外和小鼠模型中對(duì)曲妥珠單抗deruxtecan保持敏感性。曲妥珠單抗deruxtecan在高水平ERBB2擴(kuò)增的RAS/RAF同時(shí)改變的CRC中顯示出臨床療效。 （編譯 趙曉燕）