美國Dana-Farber癌癥研究所的Burstein等針對(duì)激素受體陽性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者，進(jìn)行了有針對(duì)性的電子文獻(xiàn)檢索，以確定包括該患者群體的任何其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，最終有了新的治療選擇，包括新型內(nèi)分泌治療和靶向治療，其治療方法遵循基因組生物標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果的指導(dǎo)。（J Clin Oncol. 2024年3月13日在線版）

CAPItello-291 Ⅲ期雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）評(píng)估了氟維司群聯(lián)合AKT通路抑制劑Capivasertib的療效，隨后美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）于2023年11月16日批準(zhǔn)了Capivasertib及其配套的診斷設(shè)備。

證據(jù)審查

CAPItello-291試驗(yàn)納入708例絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)的女性患者或男性患者，均為激素受體陽性、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，然后隨機(jī)分配到Capivasertib+氟維司群組（355例）或安慰劑+氟維司群組（353例）。

患者在既往的芳香酶抑制劑治療期間經(jīng)歷了疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，聯(lián)合或不聯(lián)合CDK4/6抑制劑。Capivasertib的給藥方案為：400 mg，每天口服兩次，連續(xù)4天，然后每周休息3天。所有患者的腫瘤組織接受二代測(cè)序。

PIK3CA和AKT1的激活突變和PTEN基因的失活變化在除中國（使用OncoScreen Plus）外的所有國家都通過FoundationOneCDx集中檢測(cè)。既往的CDK4/6暴露被用于分層分析。無進(jìn)展生存期（PFS）為雙重主要終點(diǎn)，分別在所有患者（477例）中以及PIK3CA/AKT1/PTEN改變腫瘤的患者（289例）中進(jìn)行評(píng)估。

Capivasertib+氟維司群組的中位PFS為7.2個(gè)月，安慰劑+氟維司群組的中位PFS為3.6個(gè)月（HR=0.60，P<0.001）。在PIK3CA/AKT1/PTEN改變的腫瘤人群中，Capivasertib+氟維司群組的中位PFS為7.3個(gè)月，安慰劑+氟維司群組的為3.1個(gè)月（HR=0.50，P<0.001）。

在AKT通路未改變的腫瘤患者中，聯(lián)合Capivasertib治療和聯(lián)合安慰劑治療的中位PFS分別為5.3個(gè)月和3.7個(gè)月（HR=0.79，P值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），表明當(dāng)腫瘤中存在AKT通路突變時(shí)患者獲益最大。Capivasertib+氟維司群可改善PFS，與既往是否暴露于CDK4/6無關(guān)。

患者報(bào)告的生活質(zhì)量結(jié)果顯示，兩組的總體健康狀況（GHS）與基線一致，除了Capivasertib+氟維司群組腹瀉加重外，功能或癥狀量表評(píng)分沒有有臨床意義的變化。Capivasertib使GHS至惡化的時(shí)間更長(zhǎng)；除腹瀉外，聯(lián)合Capivasertib的至功能惡化時(shí)間和至癥狀惡化時(shí)間也均有數(shù)值上的延長(zhǎng)。

醫(yī)生報(bào)告的≥3級(jí)不良事件（AE）在Capivasertib+氟維司群組中更常見，包括皮疹（對(duì)比安慰劑+氟維司群組：12.1% vs. 0.3%）、腹瀉（9.3% vs. 0.3%）和高血糖（2.3% vs. 0.3%），AE更頻繁地導(dǎo)致治療中斷（13% vs. 2.3%）。

類似地，F(xiàn)AKTION研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期研究，對(duì)比了氟維司群聯(lián)合Capivasertib或聯(lián)合安慰劑，結(jié)果與CAPItello-291相似，但獲益僅限于PIK3CA/AKT1/PTEN改變的腫瘤患者。

更新建議

專家小組推薦多線內(nèi)分泌治療（ET），常與靶向藥物配對(duì)使用，根據(jù)既往治療和ESR1、PIK3CA或AKT1激活突變或PTEN失活的常規(guī)測(cè)試進(jìn)行選擇。專家小組建議將CDK4/6抑制劑治療與ET納入一線治療。二線和三線療法反映了基于腫瘤基因組學(xué)的靶向選擇。

ET聯(lián)合AKT通路抑制劑Capivasertib適用于PIK3CA或AKT1突變或PTEN失活的腫瘤，而ET聯(lián)合PI3激酶抑制劑Alpelisib適用于PIK3CA突變但AKT1未突變的腫瘤。其他選擇包括以哺乳動(dòng)物雷帕霉素抑制劑依維莫司為靶點(diǎn)的ET，與腫瘤基因組學(xué)無關(guān)。口服選擇性雌激素受體降解劑Elacestrant的單藥治療是ESR1突變腫瘤的一種選擇（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

對(duì)于那些有可能接受Capivasertib或Alpelisib治療的候選患者，沒有對(duì)比PIK3CA靶向療法的療效數(shù)據(jù)。對(duì)于這類患者，專家組建議根據(jù)感知到的風(fēng)險(xiǎn)—獲益因素（如高血糖、腹瀉或AE的停藥治療）選擇靶向藥物（證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱）。

（編譯 趙璐）