美國加州大學舊金山分校Garcia等報告，研究者大規(guī)模研究了T細胞淋巴瘤的潛在驅(qū)動基因變異，發(fā)現(xiàn)其中的一對基因的融合變異，竟可將T細胞抗實體腫瘤的能力提升百倍，且沒有任何毒性跡象。貌似研究者發(fā)現(xiàn)了T細胞淋巴瘤的超能力，在將它移植給正常T細胞之后，正常T細胞就擁有了超級抗癌能力。（Nature. 2024, 626: 626-634.）

T細胞免疫療法，雖徹底改變了血液系統(tǒng)腫瘤治療范式，但在占成人癌癥90%的實體瘤中表現(xiàn)差強人意，直到上個月FDA才批準了第一款治療實體瘤的T細胞療法lifileucel。

與血液系統(tǒng)腫瘤相比，實體瘤之所以難以突破，主要是因為受到多種因素的限制，例如T細胞在體內(nèi)持久性差、實體瘤的腫瘤微環(huán)境存在強烈的免疫抑制，以及T細胞耗竭等等問題。簡單來說，要想讓T細胞搞定實體瘤，就得進一步提升T細胞的實力。

研究團隊注意到，在預(yù)臨床研究中提升T細胞抗癌效果的方法（PDCD1、TET2或DNMT3A失活），其實就是T細胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的突變。那既然如此，是不是可以從T細胞淋巴瘤找到解決上述問題的基因突變？

研究者選取了T細胞淋巴瘤的71個潛在驅(qū)動基因變異，包括分布在40個不同基因中的61個點突變，以及10個基因融合變異。然后在特殊的報告細胞系中研究不同的基因變異對T細胞功能的影響。經(jīng)過層層篩選，最終選定CARD11和PIK3R3的融合。

與其他的變異相比，CARD11-PIK3R3融合能顯著增強NF-κB和AP-1信號，以及IL-2的生成，而不增加NFAT或PD1。之前已有研究表明，NF-κB和AP-1信號的增強而不是NFAT信號的增強有助于對抗T細胞功能障礙；能產(chǎn)生高水平IL-2的CD8陽性T細胞亞群能更好地維持記憶表型和效應(yīng)功能。在CD4陽性皮膚T細胞淋巴瘤患者身上發(fā)現(xiàn)的CARD11-PIK3R3融合值得進行進一步研究。

研究團隊在兩種不同的CAR T細胞中檢驗了CARD11-PIK3R3融合對CAR T細胞抗癌活性的影響。研究者發(fā)現(xiàn)，補充IL-2與否會影響普通CAR T細胞的抗癌效果，而不影響CARD11-PIK3R3融合的CAR T細胞抗癌效果（無論是否使用IL-2，都會清除幾乎所有癌細胞），上個月獲批的全球首個實體瘤T細胞療法就需同時使用IL-2。

在7×106個CAR T細胞的較高劑量下，研究團隊發(fā)現(xiàn)，對照組的普通CAR T細胞只能控制住43%的腫瘤，而CARD11-PIK3R3融合的CAR T細胞的腫瘤控制率為100%。值得注意的是，不含CD19-CAR的CARD11-PIK3R3融合T細胞沒有抗腫瘤作用，這表明CARD11-PIK3R3融合增強的抗腫瘤活性需要抗原刺激。這也意味著，CARD11-PIK3R3融合CAR T細胞沒有自主增殖風險。

此外，即使在高劑量處理下，CARD11-PIK3R3融合T細胞也表現(xiàn)出了良好的安全性。即使在回輸后的第418天，也沒有致淋巴瘤的跡象。

雖然以上研究都是在血液腫瘤小鼠模型中開展的，但后續(xù)在間皮瘤、黑色素瘤和胃癌小鼠模型中，均發(fā)現(xiàn)CARD11-PIK3R3融合可增強T細胞（CAR T細胞或TCR T細胞）的抗腫瘤效果。

在黑色素瘤的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，即使CARD11-PIK3R3融合CAR T細胞的數(shù)量僅有普通CAR T細胞的百分之一，它也能控制住腫瘤，而普通CAR T卻做不到。這意味著，CARD11-PIK3R3融合CAR T細胞的抗腫瘤活性提升了100倍以上。

尤其值得一提的是，研究者還發(fā)現(xiàn)，CARD11-PIK3R3融合CAR T細胞治療甚至不需要清髓就能發(fā)揮良好的抗實體瘤效果。

要知道，清髓已被證明能顯著改善CAR T細胞的移植和療效，以及具有誘變性、并增加繼發(fā)性惡性腫瘤的風險；而CARD11-PIK3R3融合CAR T細胞卻不需要這一步。這一方面說明，它的療效確實更強了，另一方面可以避免不良事件的發(fā)生。

研究者這波操作，讓T細胞成功獲得了百倍功力，使其具備了強大的抗實體瘤能力，還進一步降低了CAR T細胞治療風險。研究團隊已經(jīng)組建了一家新公司Moonlight Bio，正在將這項新發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為抗癌新療法。 （編譯 張嘉佳）