根據(jù)美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）2024年年會(huì)上公布的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)KRYSTAL-1的結(jié)果，KRAS G12C抑制劑Adagrasib 聯(lián)合抗EGFR抗體西妥昔單抗在一個(gè)轉(zhuǎn)移性、多線治療失敗的KRAS G12C突變結(jié)直腸癌患者隊(duì)列中顯示出臨床活性和有希望的生存結(jié)局。這項(xiàng)研究同時(shí)由Yaeger等發(fā)表在《Cancer Discovery》雜志上。（摘要號(hào) CT013；Cancer Discov. 2024年4月8日在線版）

KRAS G12C突變出現(xiàn)在約4%的結(jié)直腸癌中，并與預(yù)后不良相關(guān)。近年來(lái)出現(xiàn)了靶向KRAS G12C的藥物，如Adagrasib ，但目前僅被美國(guó)食物藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌。

該報(bào)告作者、MD安德森癌癥中心Kopetz表示，對(duì)于既往接受過治療的、KRAS G12C突變的結(jié)腸直腸癌患者，治療選擇有限。盡管Adagrasib 在KRAS G12C突變的結(jié)直腸癌中有一些令人鼓舞的單藥活性，但繼續(xù)尋找減輕耐藥性的方法仍很重要。

臨床前證據(jù)表明，癌細(xì)胞可以通過上調(diào)EGFR活性來(lái)對(duì)KRAS G12C抑制劑產(chǎn)生耐藥性。EGFR可以通過包括KRAS在內(nèi)的相同分子通路驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。

臨床前研究表明，KRAS G12C抑制劑與EGFR抑制劑聯(lián)合使用可以減輕適應(yīng)性耐藥。在KRYSTAL-1試驗(yàn)中，研究者試圖對(duì)這些患者進(jìn)行評(píng)估。

KRYSTAL-1是一項(xiàng)有多個(gè)擴(kuò)展隊(duì)列的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)，測(cè)試Adagrasib 單獨(dú)或與其他抗癌療法聯(lián)合治療含有KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤患者的安全性和有效性。在這項(xiàng)研究中，Kopetz及其同事驗(yàn)證了94例攜帶KRAS G12C突變的、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者使用Adagrasib 加EGFR抑制劑西妥昔單抗的情況。

主要終點(diǎn)客觀緩解率為34%，疾病控制率為85.1%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.8個(gè)月。中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月，中位總生存期為15.9個(gè)月。

雖然這項(xiàng)研究的目的不是比較Adagrasib 加西妥昔單抗治療與Adagrasib 單藥治療的結(jié)果，但Kopetz表示，與歷史數(shù)據(jù)相比，聯(lián)合治療的效果更好。例如，Adagrasib 單藥治療在類似隊(duì)列中觀察到的緩解率約為20%，而在這里觀察到的緩解率為34%。

聯(lián)合治療的耐受性良好，27.7%的患者出現(xiàn)了3級(jí)或以上的治療相關(guān)不良事件。不良事件導(dǎo)致29.8%的患者減少了Adagrasib 的劑量。

目前，F(xiàn)DA正在對(duì)該聯(lián)合治療方案的適應(yīng)證進(jìn)行優(yōu)先審查。研究者正在Ⅲ期試驗(yàn)KRYSTAL-10中進(jìn)一步探索該方案的療效，在KRAS G12C突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的二線治療中比較將Adagrasib 加西妥昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療。

Adagrasib 加西妥昔單抗可能是經(jīng)治的KRAS G12C突變結(jié)直腸癌患者潛在的新的標(biāo)準(zhǔn)治療。該研究建立在KRAS G12C抑制劑取得進(jìn)展的基礎(chǔ)上，并強(qiáng)調(diào)了正在進(jìn)行的研究對(duì)完善和擴(kuò)大結(jié)直腸癌患者治療選擇的重要性。

（編譯 劉子欣）