北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚教授在2024年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布的Ⅲ期研究結(jié)果，與單獨(dú)化療相比，PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利單抗加化療可改善未經(jīng)治療、HER2陰性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處（GEJ）癌（包括PD-L1低表達(dá)的腫瘤）患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。（摘要號(hào) CT006）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括靶向PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于不表達(dá)HER2的胃癌和GEJ癌的一線(xiàn)治療。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑通常在腫瘤表達(dá)高水平PD-L1的患者中最有效。對(duì)于腫瘤PD-L1低表達(dá)的患者，治療選擇有限。

在許多國(guó)家，化療仍然是這些患者的最佳治療選擇，但他們的總生存期不到一年。對(duì)于PD-L1低表達(dá)、HER2陰性的胃癌和GEJ癌患者而言，探索新的治療方案是一個(gè)巨大的未滿(mǎn)足的醫(yī)學(xué)需求。

卡度尼利單抗是一種雙特異性抗體，可抑制PD-1和另一種免疫檢查點(diǎn)蛋白CTLA-4。在中國(guó)，卡度尼利單抗被批準(zhǔn)用于治療以鉑為基礎(chǔ)的化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者?！拔覀冾A(yù)計(jì)，通過(guò)阻斷PD-1和CTLA-4，卡度尼利單抗加化療比PD-1抑制劑加化療的生存期更長(zhǎng)，”季教授表示。

COMPASSION-15試驗(yàn)

季教授等展開(kāi)了COMPASSION

-15試驗(yàn)，共招募610例未經(jīng)治療的、不可切除的、HER2陰性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/GEJ癌患者。患者被按照1∶1的比例隨機(jī)分配接受卡度尼利單抗+卡培他濱/奧沙利鉑或安慰劑+化療。

總體而言，卡度尼利單抗組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為7個(gè)月，中位總生存期為15個(gè)月。安慰劑組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.3個(gè)月，中位總生存期為10.8個(gè)月?？ǘ饶崂麊慰菇M的總緩解率為65.2%（中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.8個(gè)月），安慰劑組的總緩解率為48.9%（中位緩解持續(xù)時(shí)間為4.4個(gè)月）。

PD-L1低表達(dá)亞組患者（定義為可視化的聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分低于5%）也有生存獲益?？ǘ饶崂麊慰菇M患者的無(wú)進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月，總生存期為14.8個(gè)月，而安慰劑組分別為4.6個(gè)月和11.1個(gè)月。

季教授解釋?zhuān)琍D-L1低表達(dá)的腫瘤可能依賴(lài)于其他免疫檢查點(diǎn)，如CTLA-4，因此可能對(duì)CTLA-4抑制有反應(yīng)。雙重阻斷PD-1和CTLA-4可能會(huì)提高PD-L1低表達(dá)腫瘤患者對(duì)免疫治療的敏感性。此外，兩種雙特異性抗體的靶點(diǎn)之間可能存在協(xié)同效應(yīng)，需要進(jìn)一步的機(jī)制研究。

展望未來(lái)

這些數(shù)據(jù)是COMPASSION- 15的期中分析結(jié)果，研究者將繼續(xù)監(jiān)測(cè)入組患者來(lái)評(píng)估長(zhǎng)期結(jié)果。同時(shí)，研究者們已經(jīng)向中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交了卡度尼利單抗聯(lián)合化療在該患者群體中的申請(qǐng)。

這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)改變目前胃癌治療的做法?？ǘ饶崂麊慰孤?lián)合化療可能成為胃癌一線(xiàn)治療的新標(biāo)準(zhǔn)，即使對(duì)于PD-L1低表達(dá)的患者也是如此。

本研究的局限性包括僅納入了中國(guó)患者，這可能限制了結(jié)果對(duì)其他地區(qū)的適用性。

（編譯 劉子欣）