美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)Yarchoan等報(bào)告的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，個(gè)體化治療性疫苗GNOS-PV02聯(lián)合PD-1抑制劑用于晚期肝細(xì)胞癌（HCC）二線治療安全性良好，緩解率達(dá)30.6%，接近單藥治療歷史數(shù)據(jù)的兩倍，總生存期也優(yōu)于既往單藥治療數(shù)據(jù)。（Nat Med. 2024, 30: 1044-1053.）

這款疫苗GNOS-PV02以DNA質(zhì)粒為載體，能編碼多達(dá)40種新抗原。新抗原指腫瘤基因突變導(dǎo)致腫瘤表達(dá)的異常蛋白，而正常宿主細(xì)胞中并不會(huì)有這些蛋白。通過對(duì)患者腫瘤進(jìn)行測序，可發(fā)現(xiàn)每例患者獨(dú)特的腫瘤突變產(chǎn)生的新抗原，然后將表達(dá)這些新抗原的DNA序列導(dǎo)入到DNA質(zhì)粒中。疫苗注射到體內(nèi)后，將激發(fā)免疫系統(tǒng)生成腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）以識(shí)別新抗原并殺死腫瘤細(xì)胞。

早期研究顯示，患者如對(duì)腫瘤新抗原具有免疫應(yīng)答，通常對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑也具有更強(qiáng)烈的應(yīng)答。這項(xiàng)試驗(yàn)中，研究者選擇的治療策略是，GNOS-PV02、DNA質(zhì)粒編碼的細(xì)胞因子IL-12（作為佐劑，強(qiáng)化機(jī)體對(duì)新抗原的應(yīng)答）、PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)用。

試驗(yàn)在36例既往接受過TKI類藥物治療的晚期HCC中開展，至本次數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止日期（2023年8月18日），患者接種疫苗的中位次數(shù)為5次（1~18次），中位治療持續(xù)時(shí)間為6.1個(gè)月。

主要終點(diǎn)為安全性和免疫原性。最常見的治療相關(guān)不良事件是注射部位反應(yīng)，發(fā)生率為41.6%（15例/36例），未觀察到劑量限制性毒性或≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件。未觀察到在PD-1抑制劑基礎(chǔ)上加用疫苗會(huì)降低安全耐受性。

次要終點(diǎn)為治療效果和可行性。療效數(shù)據(jù)支持疫苗聯(lián)合治療具有良好的臨床活性：分別有3例完全緩解和8例部分緩解，客觀緩解率為30.6%（11例/36例），相較于帕博利珠單抗單藥治療緩解率的歷史對(duì)照值（16.9%，參考自KEYNOTE-240），有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。疾病控制率為55.6%（20例/36例）。

起效時(shí)間方面，中位至治療緩解時(shí)間為9.3周，中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到。中位無進(jìn)展生存期為4.2個(gè)月，中位總生存期為19.9個(gè)月。疾病緩解情況與生存期密切相關(guān)。值得一提的是，目前中位總生存期數(shù)據(jù)優(yōu)于既往PD-1抑制劑單藥二線治療肝癌的數(shù)據(jù)（12.9~15.1個(gè)月）。

進(jìn)一步免疫學(xué)分析證實(shí)了這款疫苗的治療作用機(jī)制。疫苗接種能誘導(dǎo)新抗原特異性應(yīng)答：22例可評(píng)估患者中有19例（86.4%）證實(shí)具有新抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答。在14例可評(píng)估的患者中，100%在外周血和腫瘤組織中有顯著的T細(xì)胞克隆擴(kuò)增。單細(xì)胞測序分析顯示，這些T細(xì)胞克隆絕大多數(shù)是CD8 T效應(yīng)記憶細(xì)胞，這是誘導(dǎo)抗腫瘤細(xì)胞毒性的關(guān)鍵。2例代表性患者的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了腫瘤浸潤T細(xì)胞對(duì)新抗原具有特異性活性。

總體而言，這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果支持個(gè)體化治療性癌癥疫苗能誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞生成，且聯(lián)合帕博利珠單抗治療具有臨床活性。

（編譯 張嘉佳）