美國匹茲堡大學Leonard-Murali等研究或揭開了轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的常規(guī)免疫療法耐藥機制及過繼性治療的反應。研究發(fā)現(xiàn)新的評分工具可用于預測。（Nat Commun. 2024, 15: 2863.）

葡萄膜黑色素瘤是較少見但侵襲性較強的腫瘤，發(fā)生在眼睛葡萄膜，但可轉(zhuǎn)移至身體其他部位，常轉(zhuǎn)移到肝臟，較難治療，患者預后通常較差。

葡萄膜黑色素瘤侵犯皮膚，可選擇免疫療法。免疫檢查點抑制劑治療有反應，但通常免疫療法療效不佳。

葡萄膜黑色素瘤是冷腫瘤，T細胞可進入腫瘤，轉(zhuǎn)移灶也有T細胞浸潤，T細胞是激活狀態(tài)，但腫瘤內(nèi)的某種因子抑制了它們使其處于休眠狀態(tài)。過繼性治療可將這些T細胞從抑制性腫瘤微環(huán)境中解放出來，發(fā)揮作用達到治療目的。過繼性療法需要在體外處理患者T細胞后回輸其體內(nèi)。

此前有研究將過繼性療法用于19例可切除轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者，實驗室內(nèi)處理患者T細胞，接受T細胞回輸后，35%的患者獲得腫瘤的部分或完全消退。這些結果推翻了在葡萄膜黑色素瘤中不存在腫瘤浸潤性淋巴細胞的推測，不過為何這類患者接受免疫檢查點抑制劑治療無效尚不清楚。

新的研究中，研究者選取了最大的一個葡萄膜黑色素瘤樣本庫里的腫瘤組織、相應標本及臨床資料，分析了84例患者的100處轉(zhuǎn)移灶樣本。研究者發(fā)現(xiàn)，超過50%的腫瘤組織中有T細胞。

研究者進行了單細胞RNA測序分析了6處轉(zhuǎn)移灶近10萬細胞的基因表達情況。有些腫瘤浸潤淋巴細胞被激活，有攻擊腫瘤細胞的能力，只不過在腫瘤組織內(nèi)未增殖到比較多的數(shù)量。腫瘤微環(huán)境內(nèi)的某種東西使其處于休眠或沉寂狀態(tài)。將這些細胞從抑制性環(huán)境中解放出來，在實驗室條件下培養(yǎng)，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)重新釋放其抗擊腫瘤活力。

鑒于腫瘤浸潤淋巴細胞療法在某些患者中是無效的，研究者開發(fā)了一種名為葡萄膜黑色素瘤免疫基因評分的臨床工具，這一評分反映腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞、免疫細胞和其他細胞表達的超過2000種基因活性，預測哪些患者最有可能從腫瘤浸潤淋巴細胞療法中獲益。

100處轉(zhuǎn)移灶的這一評分在0.114~0.347，腫瘤浸潤淋巴細胞較多的腫瘤評分較高。對此前研究資料的分析發(fā)現(xiàn)，評分較高患者腫瘤消退情況更好，提示這一工具可預測該療法療效。轉(zhuǎn)移患者評分在0.246以上的患者與評分低于該閾值患者相比，有顯著更優(yōu)的無進展生存和總生存。

研究者認為，若患者評分低于這一閾值，可以認為該患者不適合接受過繼性療法治療。進行活檢并評估患者評分可幫助避免患者接受不必要的無效治療。研究者計劃在葡萄膜黑色素瘤臨床試驗中探討這一評分的效能，并計劃在其他類型腫瘤如胰腺癌中進行探討，還計劃開發(fā)泛腫瘤版本的評分，用來預測任何類型腫瘤患者接受過繼性療法的反應。

（編譯 張嘉佳）