美國(guó)MD Anderson癌癥中心Jabbour等報(bào)告，在新發(fā)的費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）成人患者中，與伊馬替尼聯(lián)合低強(qiáng)度化療一線治療相比，聯(lián)用Ponatinib在誘導(dǎo)結(jié)束時(shí)的最小殘留疾?。∕RD）陰性完全緩解率優(yōu)于聯(lián)用伊馬替尼。Ponatinib的安全性與伊馬替尼相當(dāng)。（JAMA. 2024年5月9日在線版）

在新發(fā)的Ph+ ALL成人患者中，因?qū)Φ谝淮虻诙鶥CR::ABL1酪氨酸激酶抑制劑的獲得性耐藥而導(dǎo)致的疾病進(jìn)展很常見(jiàn)。Ponatinib能抑制BCR::ABL1突變和所有的單突變變體，包括T315I。

為了比較Ponatinib與伊馬替尼一線治療新發(fā)的Ph+ ALL成人患者的療效，該項(xiàng)全球注冊(cè)的、開放標(biāo)簽的、Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)（PhALLCON）于2019年1月到2022年5月在77個(gè)試驗(yàn)站點(diǎn)納入≥18歲的、新發(fā)的Ph+ ALL成人患者，按照2∶1的比例分予Ponatinib（30 mg/d）或伊馬替尼（600 mg/d），且均同步聯(lián)用低強(qiáng)度化療，然后在第20個(gè)周期后分別接受單藥Ponatinib或伊馬替尼治療?；颊攉@得MRD陰性的完全緩解后，Ponatinib劑量減少至15 mg。

本次期中分析的主要終點(diǎn)為MRD陰性（MR4）的完全緩解，且在第3周期結(jié)束時(shí)完全緩解狀態(tài)至少維持4周。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)為無(wú)事件生存期。 

結(jié)果顯示，Ponatinib組和伊馬替尼組分別有154例和78例患者被納入主要終點(diǎn)分析，總體患者的中位年齡為54歲，133例（54.3%）為女性。Ponatinib組和伊馬替尼組MRD陰性完全緩解率分別為34.4%（53/154）和16.7%（13/78；風(fēng)險(xiǎn)差異為0.18，95%CI 0.06~0.29，P=0.002）。與聯(lián)用伊馬替尼（14.7%）相比，聯(lián)用Ponatinib（26.8%）在MR4.5水平上獲得了更深的分子緩解。與聯(lián)用伊馬替尼相比，盡管劑量減少，聯(lián)用Ponatinib進(jìn)一步顯示出持久和累積的益處，MRD陰性緩解隨著連續(xù)治療而增加，而聯(lián)用伊馬替尼在第5周期后反應(yīng)似乎趨于平穩(wěn)。

在數(shù)據(jù)截止時(shí)，無(wú)事件生存期未達(dá)到預(yù)先指定的事件數(shù)。Ponatinib組未達(dá)到中位無(wú)事件生存期，伊馬替尼組的為29個(gè)月（HR=0.65，95%CI 0.39~1.10）。

誘導(dǎo)結(jié)束時(shí)MRD陰性完全緩解率的亞組分析進(jìn)一步提示，<60歲的患者和攜帶BCR::ABL1 p210優(yōu)勢(shì)亞型的患者（風(fēng)險(xiǎn)差異分別為：0.10，95%CI 0.04~0.25；0.07，95%CI 0.13~0.26）可能不會(huì)從Ponatinib對(duì)比伊馬替尼中獲益，但這些亞組不足以得出明確的結(jié)論，需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，因?yàn)閜210亞型可能有較慢的MRD清除率。

在數(shù)據(jù)截止時(shí)，30.5%的Ponatinib組患者和37%的伊馬替尼組患者進(jìn)行了干細(xì)胞移植。兩組之間最常見(jiàn)的不良事件相似。動(dòng)脈閉塞事件不常見(jiàn)，組間具有可比性（Ponatinib組為2.5%，伊馬替尼組為1.2%）。

研究解讀

美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所Bystrom等認(rèn)為可獲得如下啟示，首先，深思熟慮的患者選擇和戰(zhàn)略性給藥策略似乎降低了Ponatinib相關(guān)動(dòng)脈閉塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，使沒(méi)有血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者的Ponatinib獲益被提高；其次，盡管Ponatinib似乎比伊馬替尼更有效，但該研究并未提供Ponatinib與第二代酪氨酸激酶抑制劑的比較信息，也未提供早期聯(lián)合Blinatumomab方案的療效，回答這些問(wèn)題需要進(jìn)一步的研究；再次，盡管隨訪時(shí)間較短，但PhALLCON中全身甲氨蝶呤和阿糖胞苷的鞏固策略可能會(huì)改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透情況并減少髓外復(fù)發(fā)。

（編譯 陳嬌）