美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)McKenney等研究發(fā)現(xiàn)一條全新的通路可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞周期，讓部分細(xì)胞經(jīng)歷第二輪DNA復(fù)制，導(dǎo)致染色體倍增。（Science. 2024年5月3日在線版）

細(xì)胞分裂是周而復(fù)始的精密過程，一個完整的細(xì)胞周期中，細(xì)胞經(jīng)歷DNA復(fù)制后，再通過有絲分裂將遺傳物質(zhì)平均分配到兩個子代細(xì)胞中，確保遺傳的穩(wěn)定性。而35%~40%的腫瘤在進(jìn)化過程中經(jīng)歷了染色體倍增，這種異?，F(xiàn)象與癌癥轉(zhuǎn)移及更差預(yù)后相關(guān)，這種狀態(tài)是如何形成的？

完成DNA復(fù)制后，若遭受應(yīng)激，細(xì)胞可能會進(jìn)入休眠狀態(tài)，被免疫系統(tǒng)識別為缺陷細(xì)胞并清除。但隨著年齡增長，免疫系統(tǒng)可能會無法再清除細(xì)胞。這時體內(nèi)的異常細(xì)胞可以再次復(fù)制DNA，在下一次分裂時出現(xiàn)產(chǎn)生染色體倍增的子代細(xì)胞。

為了找到細(xì)胞周期中出錯的原因，研究者選擇了乳腺導(dǎo)管和肺組織的人類細(xì)胞進(jìn)行研究，這些細(xì)胞有著更快的分裂速度，因此更適合進(jìn)行可視化的觀測。研究者開發(fā)了全新的生物傳感器，能對單個細(xì)胞的活動進(jìn)行檢測，以找到那些DNA復(fù)制異常的細(xì)胞。這種生物傳感器標(biāo)記的，是在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮核心作用的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）。

此前研究發(fā)現(xiàn)，CDK家族部分成員（CDK4/6）會阻止細(xì)胞周期由G1期進(jìn)入S期，多款基于這一機(jī)制激活抗腫瘤免疫的CDK4/6抑制劑已獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用。最新研究發(fā)現(xiàn)除了在G1期向S期轉(zhuǎn)變的過程之外，這些酶還在細(xì)胞周期的其他階段發(fā)揮作用。

通常而言，一旦S期開啟，細(xì)胞周期就進(jìn)入不可逆的過程。然而最新研究卻發(fā)現(xiàn)，在化學(xué)藥物、紫外線輻射等環(huán)境應(yīng)激作用下，G2期細(xì)胞的CDK4和CDK6活性下降；5~6個小時后，當(dāng)細(xì)胞準(zhǔn)備進(jìn)入分裂期時，CDK2也受到抑制。

這時，其中一部分細(xì)胞會從G2期退出，再次進(jìn)入G1期。之后當(dāng)應(yīng)激消失，這些已完成了DNA復(fù)制的細(xì)胞重新開始細(xì)胞周期，進(jìn)行第二次DNA復(fù)制，最終分裂生成的子細(xì)胞就變成染色體翻倍的四倍體。

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK）導(dǎo)致了細(xì)胞大量退出G2期。此外在具體機(jī)制上，G2期細(xì)胞的“逆轉(zhuǎn)周期”是通過后期促進(jìn)復(fù)合物（anaphase promoting complex，APC）在G2期的過早激活來實現(xiàn)。

這項研究首次揭示，CDK4/6活性在G1至S期轉(zhuǎn)換之外，還導(dǎo)致了細(xì)胞退出G2期和第二輪DNA復(fù)制。這些結(jié)果可能會導(dǎo)致CDK抑制劑誘導(dǎo)癌細(xì)胞再次進(jìn)行DNA復(fù)制，最終產(chǎn)生耐藥性或影響治療效果。未來研究或許將找到避免APC過早激活的藥物，從而阻止癌細(xì)胞再次復(fù)制其基因組。

該研究證實在缺乏p53的細(xì)胞中，細(xì)胞退出G2期的過程可通過SAPK的激活發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)改變了我們對細(xì)胞周期的理解，并且解釋了染色體倍增在癌癥中的高頻率?？紤]到SAPK信號在衰老相關(guān)應(yīng)激反應(yīng)中的作用，最新機(jī)制還可能成為衰老和腫瘤發(fā)生過程中遺傳不穩(wěn)定性的重要來源。 （編譯 張嘉佳）