新研究發(fā)現，腫瘤分泌一種脂質信號分子，在免疫反應早期階段起阻斷作用，減少細胞毒性T細胞的產生。研究者根據這一關鍵信號分子與受體相互作用的具體方式，設法讓攻擊殺滅細胞毒性T細胞數量重新增加，為改善現有免疫療法提供了新策略。（Nature. 2024, 629: 426-434; Nature. 2024, 629: 417-425.）

這種信號分子名為前列腺素E2（PGE2），是一種生物活性脂質物質。在很多腫瘤中，癌細胞會增加PGE2的分泌，且PGE2的增加與腫瘤患者生存率低有關。為了確定腫瘤分泌的PGE2如何起作用，研究者構建了多批基因缺失小鼠，分別將不同類群的免疫細胞上表達的PGE2受體敲除，切斷PGE2的信號。隨后，將腫瘤植入小鼠體內觀察。

結果發(fā)現，PGE2信號對腫瘤內的干細胞樣CD8+T細胞有明顯影響。這群免疫細胞從其他部位遷移至腫瘤，可以發(fā)育成殺滅癌細胞的細胞毒性T細胞。但當它們表面的兩種受體EP2和EP4結合了腫瘤分泌的PGE2信號后，向細胞毒性T細胞的擴增和效應分化過程就會受到強烈限制。而當研究者敲除了這群細胞的EP2和EP4后，腫瘤內的細胞毒性T細胞得以大量擴增，小鼠免疫系統(tǒng)對植入腫瘤的抑制能力顯著增強。

來自腫瘤的PGE2信號不僅會阻斷腫瘤內的早期免疫應答，另一項研究表明，PGE2還有損過繼性細胞療法（ACT）的抗腫瘤效果。

這種免疫療法是分離出患者自身的癌癥反應性腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），經體外擴增培養(yǎng)后，再輸回患者體內，對腫瘤細胞產生有效的特異性攻擊。過繼性細胞療法在血液系統(tǒng)腫瘤、黑色素瘤患者中均已被證實是一種有效的療法。然而和免疫檢查點抑制劑一樣，只有部分患者對治療有反應。

研究者報告了用TIL-ACT治療黑色素瘤的臨床試驗中收集到的數據。分析確認，患者癌癥反應性TIL能否成功擴增與其對培養(yǎng)物中的關鍵成分——細胞因子IL-2的反應有很大關聯，而IL-2是促進細胞毒性T細胞擴增和功能的關鍵調節(jié)因子。

基因表達的分析結果顯示，患者樣本中，對IL-2反應不佳的TIL在其表面表達了相對大量的PGE2受體。與這一發(fā)現一致的是，在培養(yǎng)物中擴增不良的TIL，來自具有高水平PGE2的腫瘤。

進一步探索發(fā)現，PGE2也是通過受體EP2和EP4影響TIL的，導致TIL無法感應IL-2。受到影響的TIL還會因此發(fā)生一系列級聯反應，導致代謝障礙和氧化應激，最終促發(fā)程序性死亡。

研究者隨后嘗試了在TIL細胞培養(yǎng)過程中阻斷PGE2。在TIL培養(yǎng)物中添加了抑制PGE2產生的藥物，或是用小分子抑制劑阻斷PGE2與受體的相互作用后，TIL對IL-2的反應能力得到恢復，癌癥反應性TIL的擴增提高了2倍以上。癌癥小鼠模型中的實驗證實，用這種方法恢復功能和活力的TIL輸注到腫瘤小鼠體內，可有效組織癌細胞形成新的腫瘤。研究者表示，希望這些結果可幫助現有的過繼性細胞療法更有效地發(fā)揮治療潛力。

（編譯 張嘉佳）