蘇州大學(xué)周芳芳教授等發(fā)現(xiàn)，乳酸能促進(jìn)p53蛋白的乳酸化，導(dǎo)致p53蛋白活性異常，阻礙了細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)過程從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。（Cell. 2024, 187: 2375-2392.e33）

p53是經(jīng)典的抑癌蛋白，許多癌癥類型中都能檢測到p53突變，或明顯的p53活性下調(diào)，而乳酸的調(diào)節(jié)機(jī)制就屬于后者。研究者在分析TCGA乳腺癌數(shù)據(jù)集時發(fā)現(xiàn)，一些患者本身擁有著正常的p53蛋白，但如果其基因特征對應(yīng)著高乳酸水平的話，患者的p53信號通路會維持在相對更低的水平，這也說明乳酸越多，p53功能受損越嚴(yán)重。小鼠實驗中，研究者嘗試給小鼠注射了乳酸鈉，結(jié)果小鼠的p53活性也明顯受到抑制。

研究者觀察到p53活性的抑制往往伴隨著p53乳酸化而發(fā)生，這說明癌細(xì)胞中過多累積的乳酸會漸漸關(guān)閉原本的抑癌蛋白活性，促成腫瘤更瘋狂的生長過程。

正常細(xì)胞呼吸代謝是獲得能量的主要優(yōu)先來源，而癌細(xì)胞即使在氧氣充足的情況下，也喜歡借助糖酵解而不是呼吸作用獲取能量，這讓癌細(xì)胞對葡萄糖的消耗很大，也會產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物乳酸，癌細(xì)胞似乎非常喜歡乳酸造就的酸性環(huán)境。既往有研究發(fā)現(xiàn)，乳酸可誘導(dǎo)DNA損傷修復(fù)蛋白乳酸化，導(dǎo)致化療耐藥性發(fā)生，乳酸還能引起癌癥患者發(fā)生惡液質(zhì)，導(dǎo)致患者產(chǎn)生極度消瘦、衰竭等嚴(yán)重病癥。

為了探索哪些因素促進(jìn)了p53的乳酸化，研究者對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了全面的基因分析。借助CRISPR技術(shù)篩選手段，研究者發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)編碼丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）的基因在p53乳酸化過程中必不可少，當(dāng)敲除掉這個基因后，會重新提升p53的反應(yīng)活性，解除原本的抑制現(xiàn)象。丟失了AARS1的腫瘤細(xì)胞，即使有乳酸鈉的供應(yīng)也失去了往日的威風(fēng)，其生長速度減緩、克隆形成能力下降，腫瘤移植體也難以發(fā)展。

研究者發(fā)現(xiàn)，AARS1就像一個“乳酸傳感器”，它能敏銳地檢測游離的乳酸并與之結(jié)合，在ATP依賴條件下形成乳酸-AMP，然后將乳酸轉(zhuǎn)移到賴氨酸殘基上，構(gòu)成賴氨酸乳酸基。AARS1的介導(dǎo)過程有很多靶點，對癌細(xì)胞來說，p53就是其中的靶點之一，p53的DNA結(jié)合域上的兩個賴氨酸會被乳酸化，導(dǎo)致p53無法與應(yīng)答元件，比如p53RE-DNA結(jié)合，最終導(dǎo)致活性下降。

這些發(fā)現(xiàn)不僅再次證實了乳酸在癌癥發(fā)展中的重要作用，也為癌癥治療帶來了新的思路，比如研究發(fā)現(xiàn)b-丙氨酸可競爭性地與AARS1結(jié)合，阻止p53乳酸化的發(fā)生，這或許可與其他癌癥療法聯(lián)用，增強(qiáng)腫瘤清除的效果。

（編譯 張嘉佳）