法國Montpellier大學(xué)Parreno等研究發(fā)現(xiàn)，即便驅(qū)動(dòng)基因沒有發(fā)生突變——即DNA序列上的變異，僅僅表觀遺傳上的變異也足以導(dǎo)致細(xì)胞癌變。這是首次證實(shí)基因突變并非腫瘤發(fā)病的必要條件。（Nature. 2024, 629: 688-696.）

與遺傳變異不同，表觀遺傳變異并不改變基因序列，而是通過甲基化等染色質(zhì)修飾方式影響基因的讀取。我們體內(nèi)每個(gè)細(xì)胞擁有相同的DNA序列，但呈現(xiàn)出不同的表觀遺傳特性，皮膚細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等各類細(xì)胞有大相徑庭的形態(tài)、功能，就與表觀遺傳的差異有關(guān)。

雖然癌癥的發(fā)生和發(fā)展通常與體細(xì)胞突變的積累有關(guān)，但腫瘤發(fā)生和癌癥易感性的許多方面都與大量表觀遺傳改變有關(guān)，這表明遺傳機(jī)制或許不是癌變的唯一驅(qū)動(dòng)因素。但是，僅僅通過非遺傳機(jī)制是否就足以啟動(dòng)腫瘤的發(fā)生呢？該研究驗(yàn)證了這種可能。

研究者重點(diǎn)關(guān)注了能夠改變基因活性的一類表觀遺傳因子——Polycomb（多梳蛋白）。Polycomb蛋白家族從果蠅到人類高度保守，作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，其介導(dǎo)的基因沉默是經(jīng)典的表觀遺傳現(xiàn)象。通過調(diào)控關(guān)鍵基因的表達(dá)，Polycomb參與眾多重要的生命活動(dòng)。而且，許多人類癌癥中發(fā)現(xiàn)有Polycomb失調(diào)的現(xiàn)象，Polycomb抑制復(fù)合體PRC1或PRC2被看作預(yù)測患癌風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。

研究者首先通過暫時(shí)性移除PRC1亞基在果蠅體內(nèi)造成表觀遺傳失調(diào)，使目標(biāo)基因的活性被擾亂，其中一些基因（例如原癌基因ZEB1在果蠅中同源基因）因此激活了自身轉(zhuǎn)錄并自我維持。此后，當(dāng)研究人員將PRC1重新整合到細(xì)胞中，卻發(fā)現(xiàn)有一些基因的失控是不可逆的，在細(xì)胞分裂過程中依然功能失調(diào)，而這種現(xiàn)象的后果就是誘發(fā)細(xì)胞癌變。

這些數(shù)據(jù)表明，在沒有驅(qū)動(dòng)基因突變的情況下，Polycomb蛋白的可逆損耗可以誘發(fā)癌癥。論文摘要總結(jié)，這表明腫瘤可以通過表觀遺傳失調(diào)引發(fā)的細(xì)胞命運(yùn)改變而出現(xiàn)。

基于果蠅實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，研究者推測在哺乳動(dòng)物身上，表觀遺傳事件也可能在癌癥的早期發(fā)生階段或進(jìn)展過程發(fā)揮重要作用。為此，研究人員已經(jīng)開始在涉及不同癌癥類型的患者數(shù)據(jù)庫中展開調(diào)查。期待新發(fā)現(xiàn)為癌癥治療開辟新的途徑。

（編譯 張嘉佳）