索爾克研究所Maxwell等報(bào)告發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特殊基因ARID1A，有該基因突變的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)更好。該基因突變使得患者體內(nèi)有一定的抗腫瘤免疫應(yīng)答，且在免疫療法助力下進(jìn)一步增強(qiáng)。該研究發(fā)現(xiàn)有望使免疫療法更精準(zhǔn)地在腫瘤治療中發(fā)揮作用。（Cell. 2024年5月9日在線版）

研究者注意到，腫瘤中有ARID1A基因突變的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療更能產(chǎn)生積極應(yīng)答，這種基因突變存在于多種腫瘤包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌和胰腺癌中。研究者想弄清該基因突變是如何影響免疫療法敏感性的。

研究者構(gòu)建了黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠，這些小鼠分別攜帶正常或突變的ARID1A基因。研究發(fā)現(xiàn)攜帶突變ARID1A的小鼠有更好的免疫應(yīng)答，這是攜帶正常ARID1A基因的小鼠不具備的。

研究者發(fā)現(xiàn)，ARID1A突變通過一種抗病毒樣的免疫應(yīng)答吸引抗癌免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，從而使得腫瘤對(duì)免疫治療敏感。ARID1A基因編碼的蛋白質(zhì)有助于調(diào)節(jié)DNA形狀，幫助DNA在細(xì)胞核中正確排列，這對(duì)維持基因穩(wěn)定性很重要。當(dāng)ARID1A突變后，其維護(hù)DNA的功能丟失。松散的DNA鏈會(huì)被剪切然后進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中，意外激活了一種抗病毒免疫應(yīng)答。松散的DNA被剪切并逃逸到細(xì)胞質(zhì)中，這與病毒DNA入侵過程非常類似，因此會(huì)激活細(xì)胞的抗病毒通路cGAS-STING通路，招募包括T細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞應(yīng)對(duì)“感染”，將其激活為抗腫瘤T細(xì)胞，加速腫瘤的清除過程。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑可確保這些T細(xì)胞保持激活狀態(tài)，進(jìn)一步增強(qiáng)這種反應(yīng)。

研究者認(rèn)為，這種突變和抗病毒免疫應(yīng)答可作為一種生物標(biāo)志物，幫助臨床更好地選擇適合特定免疫療法如免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者。研究結(jié)果也鼓勵(lì)學(xué)界以ARID1A及相關(guān)蛋白為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)，使其他腫瘤對(duì)免疫治療敏感。

研究者指出，ARID1A突變的癌癥患者已經(jīng)有了免疫應(yīng)答，我們需要做的就是利用免疫檢查點(diǎn)阻斷來上調(diào)這種反應(yīng)，幫助它們從內(nèi)部摧毀腫瘤。我們不僅可利用ARID1A突變來篩選免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療患者，還可以開發(fā)抑制ARID1A突變或其蛋白復(fù)合物的藥物來進(jìn)一步增強(qiáng)患者免疫治療效果。 （編譯 張嘉佳）