美國(guó)得克薩斯兒童醫(yī)院Hegde等報(bào)告了一種新型HER2特異性CAR-T療法，治療晚期肉瘤患者顯示安全性和有效性。（Nat Cancer. 2024年4月24日在線版）

肉瘤約占兒童腫瘤的15%，起源于骨骼、肌肉、脂肪等結(jié)締組織。晚期肉瘤治療選擇有限，通常預(yù)后較差。目前主要治療方法有手術(shù)、放療和化療，不過(guò)這些治療手段往往無(wú)法有效控制腫瘤進(jìn)展。

CAR-T療法用于實(shí)體瘤治療面臨很大挑戰(zhàn)，實(shí)體瘤復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，存在多種免疫抑制機(jī)制，限制了CAR-T細(xì)胞的浸潤(rùn)和殺傷能力。實(shí)體瘤抗原表達(dá)水平更低，且有異質(zhì)性，從而使得CAR-T細(xì)胞難以識(shí)別和靶向腫瘤細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)一直致力于研究HER2 CAR-T療法。這項(xiàng)開放標(biāo)簽、劑量遞增Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，旨在評(píng)估HER2 CAR-T細(xì)胞在淋巴細(xì)胞清除后的安全性，次要終點(diǎn)是評(píng)估其抗腫瘤活性。該臨床試驗(yàn)分為三個(gè)治療組，研究者首先招募患者進(jìn)入A組，觀察安全性。若未出現(xiàn)劑量限制性毒性，則繼續(xù)招募患者進(jìn)入B組，使用更強(qiáng)的淋巴細(xì)胞清除方案。同樣，若未出現(xiàn)劑量限制性毒性，則繼續(xù)招募患者進(jìn)入C組，輸注更高劑量的CAR-T細(xì)胞。臨床試驗(yàn)最后選取了14例符合條件的HER2過(guò)量表達(dá)肉瘤患者。

在氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合淋巴細(xì)胞清除后，患者可安全耐受高達(dá)1×108個(gè)HER2 CAR-T細(xì)胞/m2的劑量。多數(shù)患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），但均可通過(guò)支持性治療得到控制。未觀察到與HER2 CAR-T細(xì)胞相關(guān)的嚴(yán)重神經(jīng)毒性或心臟毒性。

在接受治療的14例患者中7例（50%）患者疾病穩(wěn)定或緩解，其中6例（66.6%）患者來(lái)自B組。1年生存率為46%，中位隨訪時(shí)間為8.2個(gè)月。1例患者在接受多次CAR-T細(xì)胞輸注后達(dá)到完全緩解，并持續(xù)緩解超過(guò)6年。

與未進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除的患者相比，氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合淋巴細(xì)胞清除可顯著提高HER2 CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增和持續(xù)時(shí)間。淋巴細(xì)胞清除在提高CAR-T細(xì)胞療效方面起著關(guān)鍵作用。研究結(jié)果顯示，淋巴細(xì)胞清除可以通過(guò)清除體內(nèi)淋巴細(xì)胞，為CAR-T細(xì)胞的增殖和擴(kuò)增創(chuàng)造空間，并調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞因子水平，從而提高CAR-T細(xì)胞的療效。

盡管CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)得到擴(kuò)增，但多數(shù)患者的CAR-T細(xì)胞水平在第6周時(shí)顯著下降。CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持久性有限，是限制CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤療效的主要因素之一。重復(fù)輸注CAR-T細(xì)胞可提高CAR-T細(xì)胞的生物利用度，并且耐受性良好。

腫瘤微環(huán)境對(duì)CAR-T細(xì)胞的浸潤(rùn)和殺傷能力也具有重要影響。腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的豐度和組成與肉瘤類型、CRS嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)相關(guān)。研究者認(rèn)為，需要進(jìn)一步研究腫瘤微環(huán)境的特征，并開發(fā)能克服腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的CAR-T細(xì)胞或聯(lián)合其他治療方法。

這項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，在淋巴細(xì)胞清除后，自體HER2 CAR-T細(xì)胞治療晚期肉瘤患者是安全的，并具有一定的抗腫瘤活性，這為CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤帶來(lái)了新希望。

（編譯 張嘉佳）