美國布萊根婦女醫(yī)院、哈佛醫(yī)學院Cliff和Liu等報告，美國食品和藥品管理局（FDA）批準的、大多數(shù)加速批準的抗癌藥物在5年內(nèi)都沒有顯示出對總生存期（OS）或生活質(zhì)量的顯著改善。在2013~2017年獲得加速批準的46種癌癥藥物適應證中，43%在驗證性試驗中顯示出臨床療效。值得注意的是，63%（29種）的抗癌藥物在中位時間6.3年后轉(zhuǎn)為獲得常規(guī)批準，22%被撤回，15%正在進行常規(guī)批準。（2024年AACR年會. 摘要號918/1; JAMA. 2024年4月7日在線版）

在這項隊列研究中，Cliff等明確了129種抗癌藥物—適應證配對樣本，這些藥物從2013年1月至2023年7月獲得了加速批準。他們研究了隨訪超過5年的、包括46種適應證的加速批準（截至2017年12月獲得批準）數(shù)據(jù)，其中52%為初始申請中的適應證，48%為補充適應證。

結(jié)果顯示，41%的藥物進行了以緩解率為主要終點的批準前關(guān)鍵試驗，平均緩解率為50.6%。46%的藥物使用了緩解率和緩解持續(xù)時間為主要終點，平均緩解率為40.7%，平均中位緩解持續(xù)時間為10.1個月。

9%的試驗采用無進展生存期為主要終點，在一項加速批準中OS和完全緩解率均為主要終點。 

在從2013年到2023年轉(zhuǎn)變?yōu)楂@得常規(guī)批準的抗癌藥物適應證中，不到一半基于一項或多項關(guān)鍵試驗顯示改善OS。

在轉(zhuǎn)化為獲得常規(guī)批準的29種適應證中，69%有臨床獲益，其中24%顯示OS和生活質(zhì)量均有改善，24%改善了OS但未改善生活質(zhì)量，21%改善了生活質(zhì)量但未改善OS。另外31%在驗證性試驗中沒有顯示出OS或生活質(zhì)量的改善。 

加速批準目前在腫瘤學中最常見，大約三分之一的抗腫瘤藥物批準使用該途徑，超過80%的加速批準用于癌癥治療。

從加速批準到驗證性試驗預計完成，時間跨度從2013年的3.4年增加到2017年的4.5年。對于撤回的適應證，從加速批準到撤回的時間跨度從9.9年減少到3.6年。對29個轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準的適應證，從加速批準到轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準的時間跨度從1.6年增加到3.6年。 

在2013~2023年獲得加速批準并在后期轉(zhuǎn)為常規(guī)批準（48種）或撤回（18種）的66種藥物適應證接受了分析。在這48種抗癌藥物中，18種的加速批準適應證與常規(guī)批準適應證相同，18種包括治療線前移的方案，8種僅擴大了適應證而沒有前移治療線，3種縮小了適應證，1種以另一種方式改變了適應證。 

這些向常規(guī)批準適應證的轉(zhuǎn)換，大多不依賴于OS數(shù)據(jù)而依賴于其他終點指標，具體而言，其中40%基于OS轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準適應證，44%基于無進展生存期，10%基于緩解率和緩解持續(xù)時間，4%基于緩解率，2%盡管驗證性試驗呈陰性但仍轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準適應證。

Cliff等表示：FDA應確保制造商進行驗證性試驗，以有力地評估有臨床意義的終點；醫(yī)生在為患者提供新療法時，應考慮并與患者溝通臨床獲益中的不確定性。這項研究有幾個局限性，包括只研究了驗證性試驗數(shù)據(jù)來評估癌癥適應證加速批準的臨床益處，以及在同一試驗人群中進行的后續(xù)或更大規(guī)模的試驗以提供臨床益處的證據(jù)。此外，7種藥物仍在等待驗證性試驗結(jié)果，這些藥物最終可能顯示出臨床療效。

俄勒岡健康與科學大學Kummar表示：作為一名執(zhí)業(yè)的腫瘤科醫(yī)生，她歡迎患者可以通過加速批準程序更快地獲得新療法，但“一旦這樣做了，就很難進行驗證性試驗，因為患者不會接受其他治療，而且也會因為腫瘤科醫(yī)生的猶豫不決而難以被隨機分配到其他治療。

（編譯 王子予）