美國(guó)辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院Aggarwal等報(bào)告，在分析向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）報(bào)告的不良事件（AE）時(shí)，檢測(cè)到了程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）和程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）抑制劑引起的角化棘皮瘤和皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cSCC）信號(hào)。（JAMA Dermatol. 2024年4月10日在線(xiàn)版）

PD-1/PD-L1抑制劑獲批治療惡性黑色素瘤、默克爾細(xì)胞癌、局部晚期和轉(zhuǎn)移性cSCC等。然而，免疫調(diào)節(jié)藥物可能會(huì)增加皮膚免疫相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

為了評(píng)估PD-1/PD-L1抑制劑與角化棘皮瘤（一種分化良好的原發(fā)性cSCC亞型）間的關(guān)系，并確定PD-1/PD-L1抑制劑與角化棘皮瘤和cSCC之間是否存在顯著信號(hào)，該項(xiàng)分析自FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中納入2004年1月至2023年5月的不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)，以報(bào)告比值比（ROR）和信息成分（IC）組成的比例失衡分析來(lái)進(jìn)行藥物警戒信號(hào)識(shí)別。顯著信號(hào)是指ROR的95%CI下限大于1，或IC的95%CI下限大于0。

結(jié)果顯示，總共確定了158 000份使用PD-1/PD-L1抑制劑的報(bào)告，其中最常見(jiàn)的適應(yīng)證是非小細(xì)胞肺癌（20 000份）、惡性黑色素瘤（15 000份）和腎細(xì)胞癌（4000份）。在這些報(bào)告中，43份（例）涉及發(fā)生角化棘皮瘤的患者，平均年齡為77歲±10歲，15例（39%）為女性，23例（61%）為男性；83份涉及發(fā)生cSCC的患者，平均年齡為71歲±12歲，27例（41%）為女性，39例（59%）為男性。

當(dāng)使用PD-1/PD-L1抑制劑時(shí)，60~79歲的患者最有可能發(fā)生角化棘皮瘤和cSCC。所有43份PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)角化棘皮瘤的報(bào)告都將PD-1/PD-L1抑制劑列為可疑藥物，而83份cSCC報(bào)告中有70份（84%）將該療法列為可疑藥物，13份（16%）將其共同列為可疑藥物。 

在提供了補(bǔ)充信息的報(bào)告中，22例角化棘皮瘤患者中有12例（55%）停用了PD-1/PD-L1抑制劑，37例cSCC患者中有23例（62%）停用了PD-1/PD-L1抑制劑。撤銷(xiāo)PD-1/PD-L1抑制劑的原因未說(shuō)明。

在10份PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的角化棘皮瘤報(bào)告和17份PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的cSCC報(bào)告中，在PD-1/PD-L1抑制劑停藥或減量后，分別有10例（100%）和10例（59%）患者的角化棘皮瘤和cSCC消失。在1份報(bào)告中，再次使用PD-1/PD-L1抑制劑后又出現(xiàn)了角化棘皮瘤。 

藥物警戒分析揭示了PD-1/PD-L1抑制劑與角化棘皮瘤（ROR=9.7，IC=1.9）和與cSCC（ROR=3.0，IC=0.9）之間的顯著信號(hào)。當(dāng)免疫療法被提示用于cSCC或其他疾病時(shí)，cSCC的發(fā)展仍存在差異。然而，由于cSCC藥物適應(yīng)證的報(bào)告數(shù)量有限，需要進(jìn)一步的研究。

特定PD-1/PD-L1抑制劑的分層顯示，使用納武利尤單抗和帕博利珠單抗是發(fā)生角化棘皮瘤的顯著信號(hào)，使用帕博利珠單抗和Cemiplimab是發(fā)生cSCC的顯著信號(hào)。從使用PD-1/PD-L1抑制劑開(kāi)始，角化棘皮瘤的發(fā)展時(shí)間為1~18個(gè)月，cSCC為3~9個(gè)月。

研究者認(rèn)為：雖然接受免疫治療的患者人數(shù)眾多，但FAERS僅記錄了43份（例）角化棘皮瘤和83份（例）cSCC患者的報(bào)告，這突出表明這些情況是相對(duì)罕見(jiàn)的不良事件。但因?yàn)閺腇AERS中獲得的數(shù)據(jù)不包含所有藥物不良事件的信息，且并不是所有的角化棘皮瘤和cSCC病例都向FAERS報(bào)告，所以尚無(wú)法確定因果關(guān)系。因此，需要病例報(bào)告、病例對(duì)照試驗(yàn)和隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這項(xiàng)研究的結(jié)果。

（編譯 吳英）