韓國延世大學醫(yī)學院Hong等報告，在第一代或第二代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療失敗的、攜帶EGFR突變的、有腦轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，無論T790M狀態(tài)如何，lazertinib對伴有或不伴軟腦膜轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性進展均有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性。（JAMA Oncol. 2024年8月15日在線版）

EGFR突變的NSCLC與CNS較高的轉(zhuǎn)移率相關(guān)，即使應用第一代或第二代EGFR-TKI也是如此。為了探究第三代藥物lazertinib的CNS活性，該項多中心、單臂、Ⅱ期非隨機對照試驗在韓國納入EGFR突變的、第一代或第二代EGFR-TKI治療失敗的、無腦轉(zhuǎn)移癥狀或有輕度癥狀的、接受了lazertinib（240 mg qd）治療的NSCLC患者。

主要終點為研究者根據(jù)實體瘤療效評估標準1.1版在可評估人群中評估的顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）。次要終點包括在T790M陰性疾病和孤立CNS進展患者中評估的顱內(nèi)無進展生存期（iPFS）和iORR，以及總體的ORR、緩解持續(xù)時間、顱內(nèi)緩解持續(xù)時間、疾病控制率、總生存期、lazertinib的腦脊液滲透率和安全性。

結(jié)果顯示，40例患者中，25例（63%）為女性，全體患者的中位年齡為63歲（29~85歲）。共有38例患者可評估腫瘤緩解情況，包括12例軟腦膜轉(zhuǎn)移患者。

在數(shù)據(jù)截止時，中位隨訪時間為13.6個月（2.9~17.7個月）。iORR在可評估人群中為55%（95%CI 38.3%~71.4%，21/38），在T790M陽性疾病人群中為80%（95%CI 28.4%~99.5%，4/5），在T790M陰性疾病人群中為43%（95%CI 21.8%~66.0%，9/21），在T790M未知人群中為67%（95%CI 34.9%~90.1%，8/12）；在這4個人群中的中位iPFS依次為15.8個月（95%CI 15.2個月~未達到）、15.2個月（95%CI 4.2個月~未達到）、15.4個月（95%CI 7.9個月~未達到）和18.0個月（95%CI 3.9個月~未達到）。

lazertinib的腦脊液滲透率為46.2%（95%CI 10.0%~49.6%），進一步支持了其顱內(nèi)反應的機制。大多數(shù)不良事件為1級或2級。

研究解讀

美國阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院Cheng等表示：該研究增強了lazertinib在治療腦轉(zhuǎn)移瘤中的重要作用。盡管它有很好的CNS活性，但未來的研究需要確定lazertinib在現(xiàn)代治療中的作用。在發(fā)現(xiàn)EGFR變異體的20年后，多種EGFR-TKI被開發(fā)出來，并在世界范圍內(nèi)獲批治療EGFR突變型NSCLC。確定這些EGFR-TKI的作用，無論是單獨使用還是聯(lián)合使用，并確定它們的最佳使用順序是至關(guān)重要的。主要考慮因素包括提高對EGFR突變個體的療效、耐藥機制、可耐受的毒性、可承受的成本和公平的獲取途徑。擁有更多的選擇，如lazertinib，可以為個體患者提供量身定制的治療。此外，未來的研究還應關(guān)注患者的生活質(zhì)量，并確定用于選擇患者的生物標志物，以進一步指導治療決策。

（編譯 趙靜）