國家納米科學(xué)中心王海、聶廣軍研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合重慶醫(yī)科大學(xué)冉海濤教授團(tuán)隊(duì)，成功構(gòu)建了一種金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結(jié)構(gòu)。這一創(chuàng)新設(shè)計(jì)能夠有效重塑腫瘤免疫抑制微環(huán)境，顯著提升ICB的免疫治療效果。（Nat Nanotechnol. 2024年8月26日在線版）

樹突狀細(xì)胞（dendritic cells, DC）在癌癥和感染的先天免疫應(yīng)答以及適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。成熟的DC是激活腫瘤特異性免疫的核心。為了誘導(dǎo)DC細(xì)胞的成熟并觸發(fā)初始免疫反應(yīng)，在過去十年中研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種主要的激活模式：病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）。

除了這些危險(xiǎn)信號外，DC細(xì)胞的許多功能，包括成熟、細(xì)胞因子產(chǎn)生和遷移，也受到電生理反應(yīng)的調(diào)控。DC細(xì)胞質(zhì)中鉀離子和鈣離子的濃度與其成熟過程密切相關(guān)。然而，金屬離子的出入受到離子通道的嚴(yán)格控制，而目前尚缺乏有效的調(diào)控手段來激活這些通道。

為了激活DC細(xì)胞膜上的鉀離子通道，研究團(tuán)隊(duì)通過將鎂離子、亞鐵離子和鋅離子分別與L-苯丙氨酸配位，制備了納米球（Ph-Mg）、納米針（Ph-Fe）和納米片（Ph-Zn）三種納米結(jié)構(gòu)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些納米材料可以通過胞飲作用和小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但在酸性環(huán)境中均不穩(wěn)定。計(jì)算模擬表明，解聚后的納米結(jié)構(gòu)會以金屬離子螯合兩個L-苯丙氨酸的二聚體形式釋放。

螯合的二聚體能夠與鉀離子通道（Kv1.3）的S4跨膜區(qū)域結(jié)合，導(dǎo)致Kv1.3整體結(jié)構(gòu)發(fā)生相變，孔徑擴(kuò)大，通道加寬，從而激活鉀離子通道。隨著鉀離子的外流，去極化誘導(dǎo)的鈣離子流入激活了鈣調(diào)素調(diào)節(jié)的NF-κB信號通路，促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟，并觸發(fā)促炎細(xì)胞因子的分泌。

此外，DC細(xì)胞攝取納米結(jié)構(gòu)可能會誘導(dǎo)組織蛋白酶B的釋放，組織蛋白酶B與鉀離子外排共同激活與DC細(xì)胞成熟密切相關(guān)的炎癥小體途徑。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)限制可以增強(qiáng)DC細(xì)胞對納米材料的攝取，上調(diào)鈣調(diào)素的表達(dá)和IkBα的降解，從而進(jìn)一步增強(qiáng)NF-κB通路的活性。

該研究成功制備了能夠調(diào)控離子通道結(jié)構(gòu)的金屬離子-氨基酸納米結(jié)構(gòu)，通過調(diào)節(jié)DC細(xì)胞內(nèi)的鉀離子和鈣離子，促進(jìn)先天免疫反應(yīng)的激活，重塑腫瘤免疫抑制微環(huán)境，為提升ICB療效提供了新的研究策略。

（編譯 王微微）