美國MD Anderson癌癥中心Skoulidis等研究揭示了PD-1/L1抑制劑和CTLA-4抑制劑雙免疫方案的優(yōu)勢患者人群特征，研究結果有望指導臨床精準用藥，雙免疫方案（或與化療協(xié)同）可能適用于非小細胞肺癌（NSCLC）中相當多見且不利于免疫治療起效的STK11和（或）KEAP1突變陽性晚期NSCLC患者。（Nature. 2024年10月9日在線版）

PD-1/L1抑制劑和CTLA-4抑制劑雙免疫方案一方面取得了對NSCLC、肝癌等實體瘤的不錯的療效，但相較于PD-1/L1抑制劑單藥治療，雙免疫方案的副作用發(fā)生率更高，選擇適合雙免疫方案的優(yōu)勢患者人群是關鍵。

研究者分析了臨床Ⅲ期關鍵研究POSEIDON數(shù)據(jù)，證實KEAP1缺失是基因組層面對雙免疫方案療效最有力的預測指標；從作用機制上看，STK11/KEAP1突變會導致抑制性髓系細胞增多、CD8+ T細胞減少，使微環(huán)境呈免疫抑制性，而在PD-1/L1抑制劑治療的基礎上加用CTLA-4抑制劑，可通過重編程髓系細胞和激活CD4+效應T細胞逆轉免疫抑制。

STK11和KEAP1均為抑癌基因，但有研究顯示，它們一旦發(fā)生變異（以功能缺失突變?yōu)橹鳎?，就會阻礙免疫治療對NSCLC患者見效，且此前尚無適合STK11和（或）KEAP1突變陽性患者的聯(lián)合治療策略，免疫+化療方案也被證實效果不佳。

研究者調(diào)取了Foundation Medicine隊列中8000余例肺腺癌患者的基因組和免疫資料，發(fā)現(xiàn)KEAP1突變陽性NSCLC的腫瘤突變負荷（TMB）比STK11/KEAP1野生型腫瘤明顯更高，所以可排除TMB的影響，而STK11突變陽性腫瘤的PD-L1表達水平明顯偏低，PD-L1陰性腫瘤中尤其多見STK11突變，可能部分解釋了免疫治療的效果不佳。

評估度伐利尤單抗+CTLA-4抑制劑tremelimumab+標準化療方案（TDCT）一線治療晚期NSCLC的POSEIDON研究，提供了現(xiàn)成的數(shù)據(jù)源，在研究納入的612例基因突變狀態(tài)可評估患者中，分別有14%和6%患者存在STK11和KEAP1突變，而TDCT方案在STK11/KEAP1突變雙陽性患者中的療效數(shù)據(jù)相對最好。

實驗明確證實，STK11和KEAP1缺失或失活都可以直接導致免疫逃逸和免疫治療耐藥，其中STK11直接促進腫瘤增殖的作用更明顯，而KEAP1對雙免疫方案的起效影響更大。在荷瘤模型小鼠上測試不同的免疫單藥或聯(lián)合治療策略時，研究者發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制劑單藥治療就足以抑制KEAP1缺陷型腫瘤，聯(lián)合PD-1/L1抑制劑±化療則效果更好；而對STK11/KEAP1突變雙缺陷型腫瘤，只有CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1/L1抑制劑的雙免疫方案才有明顯效果，換成LAG-3或TIM-3抑制劑聯(lián)合PD-1/L1抑制劑均不佳。

免疫表型分析則顯示，STK11/KEAP1雙缺陷型腫瘤的典型特征是微環(huán)境內(nèi)存在大量抑制性髓系細胞，CD8+細胞毒性T細胞則數(shù)量稀少，顯然是免疫冷腫瘤，但多個不同亞型的CD4+ T細胞有所增加，它們也是CTLA-4抑制劑+PD-1/L1抑制劑雙免疫方案處理后主要被激活的對象，其中的CD4+效應T細胞和CD8+ T細胞，均對后續(xù)抗腫瘤免疫應答至關重要。

雙免疫方案處理還顯著增加了誘導型一氧化氮合酶（iNOS）陽性抗原呈遞細胞，以及單核細胞、中性粒細胞和MHC- Ⅱ陽性腫瘤相關巨噬細胞的數(shù)量，且一部分iNOS陽性髓系細胞具有直接殺傷癌細胞的能力，抑制iNOS也會削弱雙免疫方案的療效。

對于當前難被免疫治療或其他精準治療惠及的STK11和（或）KEAP1突變NSCLC患者，該研究的雙免疫方案可能是新的選擇，不過在改寫臨床實踐和指南推薦前，可能還需大樣本前瞻性研究入組這類患者從而提供高質(zhì)量證據(jù)。 （編譯 張俊熙）