美國(guó)MD Anderson癌癥中心Skoulidis等研究揭示了PD-1/L1抑制劑和CTLA-4抑制劑雙免疫方案的優(yōu)勢(shì)患者人群特征，研究結(jié)果有望指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥，雙免疫方案（或與化療協(xié)同）可能適用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中相當(dāng)多見且不利于免疫治療起效的STK11和（或）KEAP1突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者。（Nature. 2024年10月9日在線版）

PD-1/L1抑制劑和CTLA-4抑制劑雙免疫方案一方面取得了對(duì)NSCLC、肝癌等實(shí)體瘤的不錯(cuò)的療效，但相較于PD-1/L1抑制劑單藥治療，雙免疫方案的副作用發(fā)生率更高，選擇適合雙免疫方案的優(yōu)勢(shì)患者人群是關(guān)鍵。

研究者分析了臨床Ⅲ期關(guān)鍵研究POSEIDON數(shù)據(jù)，證實(shí)KEAP1缺失是基因組層面對(duì)雙免疫方案療效最有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)；從作用機(jī)制上看，STK11/KEAP1突變會(huì)導(dǎo)致抑制性髓系細(xì)胞增多、CD8+ T細(xì)胞減少，使微環(huán)境呈免疫抑制性，而在PD-1/L1抑制劑治療的基礎(chǔ)上加用CTLA-4抑制劑，可通過重編程髓系細(xì)胞和激活CD4+效應(yīng)T細(xì)胞逆轉(zhuǎn)免疫抑制。

STK11和KEAP1均為抑癌基因，但有研究顯示，它們一旦發(fā)生變異（以功能缺失突變?yōu)橹鳎蜁?huì)阻礙免疫治療對(duì)NSCLC患者見效，且此前尚無適合STK11和（或）KEAP1突變陽(yáng)性患者的聯(lián)合治療策略，免疫+化療方案也被證實(shí)效果不佳。

研究者調(diào)取了Foundation Medicine隊(duì)列中8000余例肺腺癌患者的基因組和免疫資料，發(fā)現(xiàn)KEAP1突變陽(yáng)性NSCLC的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）比STK11/KEAP1野生型腫瘤明顯更高，所以可排除TMB的影響，而STK11突變陽(yáng)性腫瘤的PD-L1表達(dá)水平明顯偏低，PD-L1陰性腫瘤中尤其多見STK11突變，可能部分解釋了免疫治療的效果不佳。

評(píng)估度伐利尤單抗+CTLA-4抑制劑tremelimumab+標(biāo)準(zhǔn)化療方案（TDCT）一線治療晚期NSCLC的POSEIDON研究，提供了現(xiàn)成的數(shù)據(jù)源，在研究納入的612例基因突變狀態(tài)可評(píng)估患者中，分別有14%和6%患者存在STK11和KEAP1突變，而TDCT方案在STK11/KEAP1突變雙陽(yáng)性患者中的療效數(shù)據(jù)相對(duì)最好。

實(shí)驗(yàn)明確證實(shí)，STK11和KEAP1缺失或失活都可以直接導(dǎo)致免疫逃逸和免疫治療耐藥，其中STK11直接促進(jìn)腫瘤增殖的作用更明顯，而KEAP1對(duì)雙免疫方案的起效影響更大。在荷瘤模型小鼠上測(cè)試不同的免疫單藥或聯(lián)合治療策略時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制劑單藥治療就足以抑制KEAP1缺陷型腫瘤，聯(lián)合PD-1/L1抑制劑±化療則效果更好；而對(duì)STK11/KEAP1突變雙缺陷型腫瘤，只有CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1/L1抑制劑的雙免疫方案才有明顯效果，換成LAG-3或TIM-3抑制劑聯(lián)合PD-1/L1抑制劑均不佳。

免疫表型分析則顯示，STK11/KEAP1雙缺陷型腫瘤的典型特征是微環(huán)境內(nèi)存在大量抑制性髓系細(xì)胞，CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞則數(shù)量稀少，顯然是免疫冷腫瘤，但多個(gè)不同亞型的CD4+ T細(xì)胞有所增加，它們也是CTLA-4抑制劑+PD-1/L1抑制劑雙免疫方案處理后主要被激活的對(duì)象，其中的CD4+效應(yīng)T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞，均對(duì)后續(xù)抗腫瘤免疫應(yīng)答至關(guān)重要。

雙免疫方案處理還顯著增加了誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）陽(yáng)性抗原呈遞細(xì)胞，以及單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和MHC- Ⅱ陽(yáng)性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，且一部分iNOS陽(yáng)性髓系細(xì)胞具有直接殺傷癌細(xì)胞的能力，抑制iNOS也會(huì)削弱雙免疫方案的療效。

對(duì)于當(dāng)前難被免疫治療或其他精準(zhǔn)治療惠及的STK11和（或）KEAP1突變NSCLC患者，該研究的雙免疫方案可能是新的選擇，不過在改寫臨床實(shí)踐和指南推薦前，可能還需大樣本前瞻性研究入組這類患者從而提供高質(zhì)量證據(jù)。 （編譯 張俊熙）