美國MD Anderson癌癥中心Rodon等報告，在CDKN2A缺失和（或）MTAP缺失的、晚期實體瘤患者中，AMG 193表現(xiàn)出良好的安全性，沒有臨床上顯著的骨髓抑制。基于緩解率和循環(huán)腫瘤DNA清除率，多種MTAP缺失實體瘤均獲得了令人鼓舞的抗腫瘤活性。（Ann Oncol. 2024年9月16日在線版）

甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）的純合性缺失見于10%~15%的實體瘤中。AMG 193是一種可通過血腦屏障的、有甲硫腺苷協(xié)同性的PRMT5抑制劑，在MTAP缺失的腫瘤細(xì)胞中選擇性誘導(dǎo)合成致死性。

為了探索AMG 193完整單藥治療劑量的結(jié)果，該項首次在人體中開展的、多中心、開放標(biāo)簽的、Ⅰ期研究納入CDKN2A缺失和（或）MTAP缺失的、晚期實體瘤患者，在28天的周期內(nèi)連續(xù)給予AMG 193（口服，每天一次或兩次）。

主要終點為通過劑量限制毒性（DLT）和確定的最大耐受劑量（MTD）來評估安全性和耐受性，次要終點包括藥代動力學(xué)特征和根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的初步抗腫瘤活性。

結(jié)果顯示，截至2024年5月23日，80例接受劑量探索的患者接受了劑量為40~1600 mg qd或600 mg bid的AMG 193。最常見的治療相關(guān)不良事件是惡心（48.8%）、疲勞（31.3%）和嘔吐（30.0%）。8例患者在劑量≥240 mg時報告了DLT，包括惡心、嘔吐、疲勞、超敏反應(yīng)和低鉀血癥。MTD被確定為1200 mg qd。AMG 193的平均暴露量以劑量比例的方式從40 mg增加到1200 mg。

在接受800 mg qd、1200 mg qd或600 mg bid有效、可耐受劑量治療的可評價療效的患者（42例）中，客觀緩解率為21.4%（95%CI 10.3%~36.8%）。8種不同腫瘤類型均治療有效，其中包括鱗狀/非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和膽管癌。

劑量≥480 mg時，在配對的MTAP缺失腫瘤活檢中，證實存在腫瘤內(nèi)PRMT5的完全抑制，并觀察到分子緩解（循環(huán)腫瘤DNA清除）。

（編譯 楊閱馨）