上海東方肝膽外科醫(yī)院的付靜等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的跨膜蛋白ADCY7可經(jīng)過(guò)內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)位進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核，調(diào)控趨化因子CCL5的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而將CD8陽(yáng)性T細(xì)胞募集到肝細(xì)胞癌（HCC）的腫瘤微環(huán)境中。此外，ADCY7還能通過(guò)外泌體形式傳遞至相鄰的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步增強(qiáng)CCL5的表達(dá)，重塑免疫微環(huán)境并抑制HCC進(jìn)展。（Gut. 2024年10月14日在線(xiàn)版）

研究已顯示腫瘤細(xì)胞可通過(guò)多種手段使T細(xì)胞無(wú)法發(fā)揮作用，如通過(guò)表達(dá)PD-L1等免疫檢查點(diǎn)蛋白欺騙T細(xì)胞，使T細(xì)胞無(wú)法發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，或分泌免疫抑制分子如TGF-β、IL-10等，來(lái)削弱T細(xì)胞功能，腫瘤微環(huán)境充滿(mǎn)免疫抑制細(xì)胞，使T細(xì)胞進(jìn)入功能衰竭而無(wú)法持續(xù)發(fā)揮作用。

免疫療法在多種類(lèi)型腫瘤中取得顯著進(jìn)展，但HCC的免疫抑制微環(huán)境給T細(xì)胞療法帶來(lái)巨大障礙。為探討突破這一障礙，研究者采用基因組范圍的CRISPR篩選技術(shù)和相關(guān)性分析，在小鼠腫瘤模型中篩查與T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫作用相關(guān)的關(guān)鍵基因。

篩選結(jié)果顯示，ADCY7基因缺失會(huì)顯著減弱T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。HCC患者組織樣本的分析結(jié)果提示，雖然其編碼蛋白ADCY7在腫瘤組織中下調(diào)，但其高表達(dá)與較好的預(yù)后相關(guān)，ADCY7在對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療敏感的HCC患者中表達(dá)較高。通過(guò)Cox回歸分析，研究者確定了ADCY7作為HCC獨(dú)立預(yù)后因子的潛力。

研究者開(kāi)始探討ADCY7在HCC免疫反應(yīng)中發(fā)揮哪些作用，研究發(fā)現(xiàn)ADCY7通過(guò)調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，而非直接作用于腫瘤細(xì)胞，來(lái)抑制HCC的發(fā)展。若使免疫正常的HCC小鼠重新表達(dá)ADCY7，可促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，而在體外實(shí)驗(yàn)和免疫缺陷的小鼠實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有此現(xiàn)象。

且單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）分析HCC患者的組織樣本后觀察到，ADCY7高表達(dá)的HCC組織中，具有高細(xì)胞毒性的CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)較多，而低ADCY7表達(dá)的腫瘤中免疫抑制性T細(xì)胞更為豐富。

進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，ADCY7是埋伏在腫瘤細(xì)胞身上為CD8+ T細(xì)胞引路的“臥底”。ADCY7基因編碼的ADCY7是一種跨膜蛋白，表達(dá)在HCC細(xì)胞上，通過(guò)小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞作用從質(zhì)膜脫落，在富含亮氨酸重復(fù)序列蛋白LRRC59和細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白KPNB1的幫助下轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中。ADCY7轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)之后，與轉(zhuǎn)錄因子CEBPA結(jié)合，作用于趨化因子CCL5的編碼基因啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的CCL5會(huì)吸引CD8+ T細(xì)胞，從而增加HCC微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)。

ADCY7還會(huì)以外泌體的形式被分泌和吸收到鄰近的腫瘤細(xì)胞中，擴(kuò)展其免疫調(diào)控效應(yīng)，進(jìn)一步提高CCL5的表達(dá)，從而重塑腫瘤免疫微環(huán)境，抑制HCC進(jìn)展。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，注射含有ADCY7的外泌體能夠顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，增加CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)和細(xì)胞毒性。

該研究首次揭示ADCY7是治療HCC患者的可能的治療靶點(diǎn)。通過(guò)靶向ADCY7來(lái)激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，或可克服當(dāng)前免疫療法在HCC中的局限性，為個(gè)性化和聯(lián)合免疫治療提供新的可能。 （編譯 張俊熙）