美國加州大學(xué)舊金山分校Piraner等，開發(fā)了一種可定制化受體：合成膜內(nèi)蛋白水解受體（簡稱SNIPR），可確保CAR-T細(xì)胞僅在特定環(huán)境——例如腫瘤附近被激活，從而精準(zhǔn)鎖定癌細(xì)胞，減少靶向非腫瘤毒性。這一技術(shù)有望帶來更精準(zhǔn)安全的抗腫瘤療法。（Nature. 2024年11月14日在線版）

此前研究者開發(fā)了一類名為synNotch受體的傳感器，這種受體可插入細(xì)胞并控制細(xì)胞的行為和功能，如指導(dǎo)T細(xì)胞找到有腫瘤抗原A的細(xì)胞，但只在腫瘤抗原B也存在時才激活T細(xì)胞殺傷程序。synNotch受體是天然受體Notch的一種工程化版本，它的一部分伸到細(xì)胞外用于識別特定的目標(biāo)——例如腫瘤特異性抗原；一部分在細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)受體被激活時，胞內(nèi)部分被釋放進(jìn)入細(xì)胞核，打開或關(guān)閉特定的基因——如表達(dá)CAR的基因。這種方式可在很大程度上降低脫靶效應(yīng)。

該研究的SNIPR是synNotch受體的升級版，經(jīng)工程改造，胞外部分不止能被細(xì)胞表面標(biāo)志物激活，還具有被可溶性配體激活的額外能力，也就是能檢測出細(xì)胞周圍環(huán)境中任何感興趣的自由漂浮分子，如腫瘤環(huán)境中的免疫信號分子。SNIPR與特定的分子相結(jié)合后，多個受體會聚集并發(fā)生內(nèi)吞，翻轉(zhuǎn)到細(xì)胞內(nèi)部，發(fā)生pH依賴性切割。插入一個細(xì)胞內(nèi)的多個SNIPR可影響不同的基因，也可以不同的方式影響同一個基因，改變基因活性。定制化SNIPR可確保細(xì)胞在身處特定環(huán)境中時執(zhí)行特定任務(wù)，如釋放藥物、激活免疫反應(yīng)或是向其他細(xì)胞發(fā)送信號分子等。

研究者把新設(shè)計的SNIPR插入到CAR-T細(xì)胞中，并規(guī)定SNIPR由可溶性免疫分子TGF-β和VEGF激活。這兩種免疫分子的含量通常在腫瘤周圍很高。配備SNIPR的CAR-T細(xì)胞只有在TGF-β和VEGF存在時才會開啟抗腫瘤活性，也意味著它們不會在沒有癌細(xì)胞的身體區(qū)域啟動免疫反應(yīng)。

研究者在人源腫瘤小鼠模型中做了初步驗證，觀察到配備SNIPR的CAR-T細(xì)胞精準(zhǔn)地向腫瘤發(fā)起攻擊，在腫瘤縮小的同時，未引起體重減輕、器官損傷等常見的CAR-T不良反應(yīng)。研究者計劃開展CAR-T細(xì)胞臨床試驗，還計劃探討在不同細(xì)胞類型中使用SNIPR，介導(dǎo)不同細(xì)胞類型間的通訊及與環(huán)境的相互作用，帶來更廣泛的應(yīng)用。

（編譯 王涵曦）