荷蘭癌癥研究所Bornes等報告的研究顯示，月經(jīng)周期不同時間段對乳腺癌化療效果有重要影響，化療若未在月經(jīng)周期的恰當(dāng)時段進(jìn)行效果或會打折扣，未來臨床研究或應(yīng)利用最佳時機(jī)開啟治療以增強(qiáng)療效。乳腺癌模型小鼠動情期間（可對應(yīng)人類月經(jīng)周期黃體期）給予新輔助化療效果不如在發(fā)情期（對應(yīng)人類月經(jīng)周期卵泡期）進(jìn)行化療。（Nature. 2024年12月4日在線版）

這種差異主要與孕酮等性激素隨月經(jīng)周期變化，而導(dǎo)致的各種全身和局部改變，如上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、腫瘤血管直徑縮小及巨噬細(xì)胞增多等有關(guān)。選擇在孕酮水平較低的時段進(jìn)行化療，在實(shí)驗中有更好的縮瘤效果。

在正確時段啟動首次化療尤為重要，因化療毒性可能影響卵巢后續(xù)分泌性激素能力，首次化療對激素狀態(tài)的影響可能長時間存在，如與化療耐藥相關(guān)的巨噬細(xì)胞會長期存在，影響后續(xù)化療效果，這些研究發(fā)現(xiàn)或?qū)ξ磥砣橄侔┑闹委熡兄笇?dǎo)意義。

乳腺組織隨月經(jīng)周期發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，但這些改變是否影響乳腺癌治療未有探討，研究者對此進(jìn)行了相關(guān)研究。研究者分別在腫瘤模型小鼠動情期和動情間期開始給予化療，通過標(biāo)記腫瘤細(xì)胞并分析細(xì)胞死亡水平發(fā)現(xiàn)，無論短期單次治療還是多次長期治療，發(fā)情期開始化療顯示更好的腫瘤殺傷效果，動情間期開始化療降低治療的敏感性。

研究者對小鼠浸潤性乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行熒光標(biāo)記，通過活體顯微鏡檢查確認(rèn)，部分癌細(xì)胞克隆擴(kuò)增和消退，確與小鼠發(fā)情周期同步。切除小鼠卵巢破壞發(fā)情周期，會破壞這種同步改變。借助其他細(xì)胞標(biāo)記方法（EdU/PHH3），證實(shí)乳腺癌細(xì)胞增殖水平在發(fā)情期與動情間期相比相對較高。

很多化療藥物針對增殖期的腫瘤細(xì)胞，發(fā)情周期影響乳腺癌化療效果也就不難理解了。研究者選擇新輔助化療常用藥物多柔比星或環(huán)磷酰胺，分別在發(fā)情期和動情間期用藥，實(shí)驗結(jié)果顯示，發(fā)情期使用化療殺死更多癌細(xì)胞。雖然化療會打亂絕大多數(shù)小鼠的發(fā)情周期，但在連續(xù)5次化療后，不同時機(jī)使用化療導(dǎo)致的療效差異依然存在，且乳腺原發(fā)灶和肺轉(zhuǎn)移灶均存在這種差異。

實(shí)驗數(shù)據(jù)排除了腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)激素受體的影響，專門設(shè)計的小鼠模型證實(shí)，腫瘤細(xì)胞更易在小鼠動情期間發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)化，可部分解釋化療效果不佳。動情期間腫瘤血管直徑下降，也影響化療藥物向腫瘤部位的遞送。對腫瘤微環(huán)境分析顯示，動情期間化療可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞占比顯著增加，將其清除可有效改善化療效果。

研究者選取荷蘭醫(yī)院回顧性患者隊列數(shù)據(jù)，及一項臨床Ⅱ期乳腺癌新輔助化療臨床研究（DIRECT研究）數(shù)據(jù)，選取治療前5年內(nèi)恰有血清激素水平檢測結(jié)果的患者，根據(jù)孕激素水平評估月經(jīng)周期狀態(tài)。盡管例數(shù)僅55例，但觀察到的趨勢與小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)一致。在絕經(jīng)前HR+/HER2-乳腺癌和三陰性乳腺癌（TNBC）患者中，在孕酮高水平時段（對應(yīng)動情間期）開始的新輔助化療，確與治療效果較差相關(guān)，患者的腫瘤縮小幅度較低，更易發(fā)生疾病進(jìn)展。

乳腺癌發(fā)病年輕化趨勢近年來愈發(fā)明顯，我國乳腺癌患者確診高峰年齡40~50歲，很多患者接受化療時尚未絕經(jīng)，月經(jīng)周期對化療效果的影響也就不容小覷。在周期合適的時段開啟化療或可取得更好療效，這對患者來說非常重要。只是這些尚需大樣本前瞻性臨床試驗結(jié)果予以證實(shí)。研究者建議開展大樣本臨床研究明確月經(jīng)周期可提高化療效果的最佳治療時段。

（編譯 張俊熙）