法國索邦大學(xué)Andre等報告的CheckMate 8HW研究中期分析結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙免疫療法一線治療MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，2年無進(jìn)展生存（PFS）率72%，遠(yuǎn)高于化療組的14%。（N Engl J Med. 2024; 391: 2014-2026.）

該研究確證了雙免疫療法的有效性，雙免疫療法與化療相比顯示前所未有的無進(jìn)展生存獲益，在亞洲人群中獲益尤為顯著。2024年10月，該方案率先在中國NMPA獲批用于一線治療MSI-H/dMMR mCRC患者，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗由此成為目前唯一獲批用于MSI-H/dMMR mCRC的雙免疫聯(lián)合療法。

CheckMate 8HW研究是一項Ⅲ期開放標(biāo)簽、隨機(jī)試驗，評估納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療、納武利尤單抗單藥治療或化療（聯(lián)合或不聯(lián)合靶向治療）治療MSI-H/dMMR不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果。

此次分析納入來自全球23個國家121個研究中心的303例患者，這些患者在當(dāng)?shù)貦z測出MSI-H/dMMR的不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，且未接受過針對不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身治療。其中202例接受了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗，101例接受化療；兩組分別有171例（85%）和84例（83%）后續(xù)被研究團(tuán)隊統(tǒng)一確認(rèn)為MSI-H/dMMR患者。

截至分析，中位隨訪時間為31.5個月。主要終點針對255例統(tǒng)一確認(rèn)為MSI-H/dMMR的患者進(jìn)行評估，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組的PFS顯著優(yōu)于化療組，12個月PFS率（79% vs. 21%）和24個月PFS率（72% vs. 14%）均顯著更高。聯(lián)合治療組患者的PFS中位值尚未出現(xiàn)，而化療組的中位PFS僅5.9個月。雙免疫療法治療的PFS獲益在約3個月時就開始出現(xiàn)，且優(yōu)勢持續(xù)保持。

在所有預(yù)設(shè)的患者亞組中，包括攜帶RAS或BRAF突變的患者、基線肝臟、肺或腹膜轉(zhuǎn)移的患者、及林奇綜合征（一種遺傳性疾病，更易罹患結(jié)直腸癌等癌癥）患者中，聯(lián)合治療組的PFS均更長，12個月PFS率更高。

24個月時，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組的限制性平均生存時間（在一個預(yù)設(shè)時間范圍內(nèi)，通過統(tǒng)計學(xué)方法量化的平均生存時間）比化療組長10.6個月（19.2個月 vs. 8.6個月），與PFS的主要分析結(jié)果一致。在所有303例患者中，同樣觀察到聯(lián)合治療組的PFS結(jié)果優(yōu)于化療組。

雙免疫療法治療組患者不僅生存期更長，生活質(zhì)量也更好。從第13周起，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組相較于化療組的健康相關(guān)生活質(zhì)量有顯著獲益（基于QLQ-C30量表進(jìn)行評估，兩組得分差異超過預(yù)先設(shè)定的有意義變化的閾值）。從第13周開始，聯(lián)合治療組的生活質(zhì)量相比研究開始時明顯改善（變化幅度超過預(yù)先設(shè)定的有意義改善閾值），化療組生活質(zhì)量變化則在前期保持穩(wěn)定，到第29周時明顯下降（變化幅度低于預(yù)先設(shè)定的閾值）。

安全性方面，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組23%的患者和化療組48%的患者發(fā)生了3級或4級治療相關(guān)不良事件。

該研究結(jié)果支持在MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的雙免疫治療方案。

研究解讀

該研究中納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的整體PFS數(shù)據(jù)，及各患者亞組獲益的一致性，均優(yōu)于既往其他PD-1抑制劑單藥的數(shù)據(jù)，提示雙免疫療法可提高療效。其次，準(zhǔn)確診斷MSI-H/dMMR對于篩選患者非常重要。既往PD-1抑制劑單藥研究中，患者的MSI-H/dMMR狀態(tài)僅由就診當(dāng)?shù)貦z測，在前6個月PD-1抑制劑治療的PFS獲益都不明顯；而此次研究中，在所有當(dāng)?shù)貦z測出MSI-H/dMMR的患者中，前3個月聯(lián)合治療的PFS獲益同樣不明顯。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，此次研究當(dāng)?shù)貦z測為MSI-H/dMMR的患者中，有13%在后續(xù)統(tǒng)一檢測中發(fā)現(xiàn)實際是微衛(wèi)星穩(wěn)定或錯配修復(fù)功能正常的患者，而多數(shù)微衛(wèi)星穩(wěn)定或錯配修復(fù)功能正常的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病例對免疫檢查點抑制劑有耐藥性。

PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗通過在免疫應(yīng)答的啟動和效應(yīng)兩個關(guān)鍵階段的協(xié)同作用，助力實現(xiàn)抗腫瘤反應(yīng)最大化。在啟動階段，伊匹木單抗通過激活T細(xì)胞識別低親和力抗原，顯著擴(kuò)大T細(xì)胞庫，增加了能夠識別腫瘤的T細(xì)胞克隆數(shù)量。在效應(yīng)階段，伊匹木單抗通過ADCC效應(yīng)下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），提高效應(yīng)T細(xì)胞/Treg比率，同時解除對效應(yīng)T細(xì)胞的免疫抑制；而納武利尤單抗則進(jìn)一步激活并增強(qiáng)T細(xì)胞的效應(yīng)功能。兩藥協(xié)同作用將腫瘤微環(huán)境（TME）轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺谞顟B(tài)，增加T細(xì)胞多樣性，并促進(jìn)記憶T細(xì)胞的形成，實現(xiàn)長期的免疫監(jiān)視。這種獨特的雙重作用機(jī)制不僅帶來了更強(qiáng)的抗腫瘤活性，還可克服部分免疫原發(fā)性耐藥，實現(xiàn)持久的臨床獲益。該雙免疫治療策略已在多個瘤種中顯示出令人鼓舞的療效。

CheckMate 8HW作為全球首個探索雙免疫方案一線治療MSI-H/dMMR mCRC的Ⅲ期研究，在今年ASCO GI會議上，該研究以LBA形式首次報告結(jié)果，結(jié)果顯示雙免疫治療將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低79%，亞洲人群中PFS HR低至0.03，這種PFS獲益在所有預(yù)設(shè)亞組中一致?；熃M67%的患者進(jìn)展后交叉至免疫治療組，PFS2的HR 仍低至0.27，提示一線使用雙免疫治療不僅能帶來顯著生存獲益，還可能提高患者對后續(xù)治療的敏感性。

（編譯 張俊熙）