美國MD Anderson癌癥中心Navin等研究發(fā)現(xiàn)，所有女性的乳腺組織中都存在少量（中位數(shù)為3.19%）非整倍體上皮細(xì)胞。更重要的是，許多非整倍體上皮細(xì)胞（中位數(shù)為82%）都發(fā)生了克隆擴(kuò)增，并帶有與浸潤性乳腺癌相似的染色體拷貝數(shù)變異（CNA）。這一研究發(fā)現(xiàn)對乳腺癌遺傳學(xué)起源帶來了新的思考，可能影響腫瘤早篩。（Nature. 2024年11月20日在線版）

同時(shí)，加拿大研究者Aparicio等也發(fā)表了一篇研究，發(fā)現(xiàn)在健康乳腺上皮細(xì)胞中，約3.25%的細(xì)胞是非整倍體。研究者表示，在完全健康的女性乳腺細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)低水平癌癥相關(guān)拷貝數(shù)變異很令人意外。這些罕見的拷貝數(shù)變異可能代表了一系列事件中最早的一些步驟，而這些事件最終可能導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。（Nat Genet. 2024年11月20日在線版）

Navin等旨在探討在乳腺癌中很常見的拷貝數(shù)變異，在健康乳腺細(xì)胞中是否存在，若存在占比如何。研究者選取了人類乳腺細(xì)胞圖譜（HBCA）中49名女性數(shù)據(jù)，49名女性均是健康女性，其乳腺組織是通過乳房縮小整形手術(shù)獲得。

檢測發(fā)現(xiàn)，所有49名受試者乳腺上皮細(xì)胞中，均存在非整倍體細(xì)胞，占比在0.27%~20.9%，中位數(shù)3.19%。研究者將檢測到的CNA進(jìn)行了分類，若一個(gè)CNA出現(xiàn)在3個(gè)或3個(gè)以上非整倍體細(xì)胞中，稱為擴(kuò)增型CNA；若在少于3個(gè)非整倍體細(xì)胞中檢測到，稱為孤立型CNA?？傮w來看，多數(shù)非整倍體細(xì)胞均帶有擴(kuò)增型CNA事件（中位數(shù)為82.67%）。

在所有CNA事件中，chr1q增益最常見（15.11%），其次依次為chrX缺失（8.24%）、chr16q缺失（8%）、chr10q缺失（4.59%）、chr22q缺失（4.55%）、chr3p缺失（4.23%）和chr7q缺失（4.08%）。

研究者還發(fā)現(xiàn)，正常乳腺組織中的許多常染色體CNA事件與侵襲性乳腺癌中報(bào)告的CNA事件一致。正常乳腺非整倍體細(xì)胞與TCGA中的ER陽性乳腺癌都有chr1q增益（MCL1、MDM4）、chr16q缺失（CDH1）和chr22q缺失（NF2）。此外，正常乳腺非整倍體細(xì)胞中的chr1q增益、chr10q缺失（PTEN）和chr16q缺失與ER陰性乳腺癌細(xì)胞共有。

在許多受試者中，chr1q增益往往是最早發(fā)生的事件之一，且獨(dú)立于其他染色體事件。一些受試者的chr1q增益與chr10q缺失和chr16q缺失同時(shí)發(fā)生，意味著這些事件間可能存在協(xié)同作用。

研究者對非整倍體細(xì)胞屬于哪個(gè)上皮細(xì)胞系進(jìn)行了分析。正常乳腺組織包括3種上皮成分：管腔分泌/祖細(xì)胞（LumSec）、管腔激素受體細(xì)胞（LumHR）和基底-肌上皮細(xì)胞（Basal）。分析發(fā)現(xiàn)，非整倍體細(xì)胞中的常染色體CNA存在于所有3種上皮細(xì)胞中，但在兩個(gè)腔系（LumHR和LumSec）中高度富集，而在基底-肌上皮細(xì)胞中相對少見。

LumHR非整倍體細(xì)胞中的CNA與ER陽性乳腺癌相似（chr1q增益、chr16q缺失、chr16p增益和chr22q缺失），而LumSec細(xì)胞中的CAN與ER陰性乳腺癌更相似（chr1q增益、chr10q缺失和chr16q缺失）。說明兩種不同的乳腺癌起源可能不相同。

對具體基因分析發(fā)現(xiàn)，在LumHR非整倍體細(xì)胞中，chr1q上的MDM4和SMYD3顯著增加，而chr16q上的CDH1和WWOX顯著減少；在LumSec非整倍體細(xì)胞中，位于chr1q上的MCL1、MDM4、SHC1、CKS1B和SMYD3顯著增加，而位于chr10q上的PTEN和FGFR2則顯著減少。研究者認(rèn)為，這些基因的變化可能是非整倍體細(xì)胞擴(kuò)增的原因。

在正常乳腺組織中未檢測到浸潤性乳腺癌中其他常見CNA事件，如chr8q增益（MYC和FGFR1）、chr17p擴(kuò)增（ERBB2）和chr13缺失（RB1和BRCA2），表明正常細(xì)胞要想變成癌細(xì)胞，可能還需更多CNA事件。

雖然正常乳腺上皮細(xì)胞中出現(xiàn)CNA事件，但組織病理學(xué)分析表明，這些細(xì)胞形態(tài)正常，說明它們不是癌細(xì)胞。年齡較大的女性乳腺細(xì)胞中CNA事件數(shù)量較多，非整倍體細(xì)胞頻率也較高；且年齡是唯一與CNA事件數(shù)量和非整倍體細(xì)胞比例均有顯著相關(guān)性的元數(shù)據(jù)變量。

研究者認(rèn)為，多數(shù)健康女性的乳腺組織中，均存在少量帶有與癌癥相關(guān)的CNA事件的非整倍體上皮細(xì)胞群，且這些細(xì)胞會隨著年齡的增長而擴(kuò)大和積累。這項(xiàng)研究成果會讓人們對癌癥發(fā)生帶來新的見解。

Aparicio等指出，在正常上皮細(xì)胞向癌癥發(fā)展的過程中，后期積累的CNA突變事件可能依賴于這些早期CNA事件。健康乳腺上皮細(xì)胞中出現(xiàn)的CNA事件，可能是癌癥發(fā)生非常早期的驅(qū)動事件。

（編譯 張俊熙）