美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Chen等研究發(fā)現(xiàn)，一種名為Gliocidin的分子或是殺膠質(zhì)母細(xì)胞瘤素，不僅有強(qiáng)大的血腦屏障穿透性，還可以精確地靶向腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用?？赏ㄟ^(guò)抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤DNA和RNA生成促進(jìn)細(xì)胞應(yīng)激和死亡。這種高效的大腦滲透性和腫瘤特異性使Gliocidin或有廣闊的應(yīng)用前景。（Nature. 2024年11月20日在線版）

研究者以多個(gè)致癌基因型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤為基礎(chǔ)，通過(guò)高通量篩選從一個(gè)包含20萬(wàn)個(gè)化合物的分子庫(kù)篩選找到Gliocidin。在細(xì)胞測(cè)試實(shí)驗(yàn)中，Gliocidin既可有效殺傷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，又不影響正常胚胎成纖維細(xì)胞生存。

不同于常規(guī)藥物阻止有絲分裂的方式，Gliocidin通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)部鳥(niǎo)嘌呤核苷酸水平，打破核苷酸平衡從而引起細(xì)胞死亡?？梢哉f(shuō)Gliocidin是一種前藥（prodrug），要經(jīng)歷幾個(gè)關(guān)鍵分子參與的代謝過(guò)程后，才最終發(fā)揮作用。

Gliocidin進(jìn)入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞內(nèi)部后，遇到第一種酶——煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT），這種酶會(huì)先將Gliocidin轉(zhuǎn)變成Gliocidin單核苷酸，隨后第二種酶——煙酰胺核苷酸腺苷轉(zhuǎn)移酶1（NMNAT1），進(jìn)一步將Gliocidin單核苷酸轉(zhuǎn)變成GAD+，后者是一種特殊的Gliocidin腺嘌呤二核苷酸。

GAD+可作為一種NAD+類(lèi)似物與IMPDH2酶結(jié)合，并抑制酶活性。原本IMPDH2酶負(fù)責(zé)生成鳥(niǎo)嘌呤核苷酸，在GAD+的擾亂下，鳥(niǎo)嘌呤核苷酸產(chǎn)出急劇下降。另一方面，腺嘌呤核苷酸的生成并未受影響，如此一來(lái)細(xì)胞的嘌呤核苷酸平衡被打破，DNA的合成能力下降，細(xì)胞最終因復(fù)制應(yīng)激而死亡。

研究者在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，Gliocidin可血液穿透血腦屏障，隨后逐漸在大腦的外周組織中逐漸累積。接受Gliocidin治療的小鼠，腫瘤進(jìn)展減緩，小鼠存活率顯著提高，且在缺乏T細(xì)胞的情況下，Gliocidin仍能產(chǎn)生有效的治療效果。

現(xiàn)有的一些藥物可幫助Gliocidin療效提高，如化療藥物替莫唑胺可增加NMNAT1的表達(dá)，相當(dāng)于給Gliocidin的激活添上了一把柴。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，兩種分子聯(lián)合使用可進(jìn)一步延長(zhǎng)腫瘤小鼠的存活時(shí)間。

研究者指出，Gliocidin值得進(jìn)一步開(kāi)展試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行探討，確認(rèn)其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，明確其是否可成為有潛力的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤新藥，為這種難治腫瘤患者帶來(lái)希望。 （編譯 張俊熙）