美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Chen等研究發(fā)現(xiàn)，一種名為Gliocidin的分子或是殺膠質(zhì)母細胞瘤素，不僅有強大的血腦屏障穿透性，還可以精確地靶向腫瘤細胞發(fā)揮作用?？赏ㄟ^抑制膠質(zhì)母細胞瘤DNA和RNA生成促進細胞應(yīng)激和死亡。這種高效的大腦滲透性和腫瘤特異性使Gliocidin或有廣闊的應(yīng)用前景。（Nature. 2024年11月20日在線版）

研究者以多個致癌基因型的膠質(zhì)母細胞瘤為基礎(chǔ)，通過高通量篩選從一個包含20萬個化合物的分子庫篩選找到Gliocidin。在細胞測試實驗中，Gliocidin既可有效殺傷膠質(zhì)母細胞瘤，又不影響正常胚胎成纖維細胞生存。

不同于常規(guī)藥物阻止有絲分裂的方式，Gliocidin通過降低細胞內(nèi)部鳥嘌呤核苷酸水平，打破核苷酸平衡從而引起細胞死亡?？梢哉fGliocidin是一種前藥（prodrug），要經(jīng)歷幾個關(guān)鍵分子參與的代謝過程后，才最終發(fā)揮作用。

Gliocidin進入膠質(zhì)母細胞瘤的細胞內(nèi)部后，遇到第一種酶——煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT），這種酶會先將Gliocidin轉(zhuǎn)變成Gliocidin單核苷酸，隨后第二種酶——煙酰胺核苷酸腺苷轉(zhuǎn)移酶1（NMNAT1），進一步將Gliocidin單核苷酸轉(zhuǎn)變成GAD+，后者是一種特殊的Gliocidin腺嘌呤二核苷酸。

GAD+可作為一種NAD+類似物與IMPDH2酶結(jié)合，并抑制酶活性。原本IMPDH2酶負責(zé)生成鳥嘌呤核苷酸，在GAD+的擾亂下，鳥嘌呤核苷酸產(chǎn)出急劇下降。另一方面，腺嘌呤核苷酸的生成并未受影響，如此一來細胞的嘌呤核苷酸平衡被打破，DNA的合成能力下降，細胞最終因復(fù)制應(yīng)激而死亡。

研究者在膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，Gliocidin可血液穿透血腦屏障，隨后逐漸在大腦的外周組織中逐漸累積。接受Gliocidin治療的小鼠，腫瘤進展減緩，小鼠存活率顯著提高，且在缺乏T細胞的情況下，Gliocidin仍能產(chǎn)生有效的治療效果。

現(xiàn)有的一些藥物可幫助Gliocidin療效提高，如化療藥物替莫唑胺可增加NMNAT1的表達，相當于給Gliocidin的激活添上了一把柴。小鼠實驗表明，兩種分子聯(lián)合使用可進一步延長腫瘤小鼠的存活時間。

研究者指出，Gliocidin值得進一步開展試驗對其進行探討，確認其對免疫系統(tǒng)的影響，明確其是否可成為有潛力的膠質(zhì)母細胞瘤新藥，為這種難治腫瘤患者帶來希望。 （編譯 張俊熙）