西湖大學(xué)鄒貽龍、王曦等研究發(fā)現(xiàn)，不飽和脂質(zhì)（尤其是多不飽和脂肪酸）有促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散的作用。（Cell. 2024年11月19日在線版）

不飽和脂質(zhì)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中脂質(zhì)過氧化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞通過鐵死亡途徑而死亡。

研究者選定卵巢癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為研究對(duì)象，通過建立體內(nèi)轉(zhuǎn)移模型和CRISPR篩選實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)分析了腫瘤轉(zhuǎn)移的代謝基礎(chǔ)，深入探討了不飽和脂質(zhì)代謝通路在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用。

研究者通過數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移能力可能與多種化合物的敏感性相關(guān)，特別突出的化合物包括細(xì)胞鐵死亡誘導(dǎo)劑，如GPX4抑制劑ML210、RSL3、ML162和SLC7A11抑制劑Erastin。

研究者分析了卵巢癌患者的原發(fā)灶、腹水和轉(zhuǎn)移瘤中分離的原代細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)相比原發(fā)腫瘤細(xì)胞，轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性更高。脂質(zhì)組學(xué)分析顯示，轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞含有更多的多不飽和脂質(zhì)。提示腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)組成可能直接調(diào)控其轉(zhuǎn)移能力。

研究者選取了具有極高轉(zhuǎn)移能力和鐵死亡敏感性的人卵巢癌細(xì)胞系ES-2，通過多輪體內(nèi)篩選，富集具有多路徑轉(zhuǎn)移潛能的癌細(xì)胞克隆，最終獲得了強(qiáng)轉(zhuǎn)移能力的亞細(xì)胞系ES-2-MC2-Lung和ES-2-MC2-Hep。

在小鼠腹腔內(nèi)，ES-2-MC2-Hep可高效生長并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移到多個(gè)臟器。研究者以此為模型，利用靶向代謝酶的CRISPR sgRNA文庫，進(jìn)行了系統(tǒng)性地體內(nèi)遺傳篩選，定義了多個(gè)可能介導(dǎo)不同器官轉(zhuǎn)移的代謝酶基因。隨后根據(jù)篩選結(jié)果，開展體內(nèi)功能學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

研究者最終發(fā)現(xiàn)了多個(gè)促轉(zhuǎn)移代謝基因，例如編碼煙酰胺核苷酸腺苷酸Q10轉(zhuǎn)移酶（NMNAT1）的基因是卵巢癌肝臟和肺臟轉(zhuǎn)移的依賴性基因，提示該酶在卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

編碼ACSL4的基因，在肺特異性轉(zhuǎn)移中非常重要。ACSL4是一種調(diào)控鐵死亡及PUFA代謝的酶，特異性催化不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂酰輔酶A，參與不飽和磷脂的合成及脂肪酸的氧化，支持細(xì)胞的高膜流動(dòng)性和生物能量供應(yīng)。研究顯示，ACSL4通過增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞膜流動(dòng)性和遷移能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞穿過血管壁，在肺實(shí)質(zhì)中更好地定植。研究者在肝癌肺轉(zhuǎn)移模型中也驗(yàn)證了ACSL4有促血管外滲作用，提示在其他腫瘤轉(zhuǎn)移過程中也發(fā)揮類似功能。

隨著腫瘤細(xì)胞跨越血管外滲并擴(kuò)散，富含的高不飽和脂質(zhì)可能為轉(zhuǎn)移灶后續(xù)的生長提供營養(yǎng)支持，研究者對(duì)此探討了抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的策略。

根據(jù)CRISRP遺傳篩選結(jié)果，研究者比較分析了體內(nèi)各個(gè)位置和臟器生長的腫瘤和移植前腫瘤細(xì)胞中的sgRNA豐度，發(fā)現(xiàn)由ECI1和ECH1等基因介導(dǎo)的不飽和脂肪酸β-氧化通路在調(diào)控腫瘤體內(nèi)生長過程中發(fā)揮重要作用。

飽和脂肪酸在經(jīng)過活化之后通?？芍苯油ㄟ^線粒體中的β-氧化通路產(chǎn)生乙酰輔酶A和截短兩個(gè)碳的脂酰分子, 并通過此反應(yīng)的循環(huán)而逐步被降解，不飽和脂肪酸由于C=C雙鍵的存在，β-氧化會(huì)在進(jìn)行到靠近雙鍵時(shí)被阻斷，進(jìn)而需要通過相應(yīng)的異構(gòu)酶、水合酶和脫氫酶來實(shí)現(xiàn)對(duì)雙鍵的移位，確保β-氧化能繼續(xù)進(jìn)行。研究者篩選中所獲得的ECI1和ECH1等代謝酶正是不飽和脂肪酸這一特征反應(yīng)中的關(guān)鍵催化酶。具有高轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)生長過程中出現(xiàn)對(duì)不飽和脂肪酸β-氧化通路的特征性依賴，意味著抑制ECI1/ECH1的活性或?yàn)榭酥妻D(zhuǎn)移瘤帶來機(jī)會(huì)。

研究者在多種腫瘤轉(zhuǎn)移模型中聯(lián)合敲除了不飽和脂質(zhì)代謝通路中的ACSL4和ECH1，這一策略同時(shí)抑制了腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)端器官的定植和生長，成功控制了腫瘤細(xì)胞整體的血行轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)。 

腫瘤廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是腫瘤治療難題，該研究為腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究提供了新思路和參考，不飽和脂質(zhì)代謝通路在腫瘤細(xì)胞血管外滲和體內(nèi)生長過程中發(fā)揮作用，為進(jìn)一步了解腫瘤轉(zhuǎn)移代謝調(diào)控機(jī)制帶來新視角，潛在的抗腫瘤轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)有望推動(dòng)新型藥物研發(fā)。 （編譯 張俊熙）