中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳等研究發(fā)現(xiàn)，衰老導致的組織駐留CD8+記憶T細胞減少，對抗腫瘤免疫應答帶來不良影響。衰老導致雙功能凋亡調節(jié)因子（BFAR）在CD8+ T細胞中高度富集，BFAR作為一種E3泛素連接酶，可導致JAK2激酶去泛素化，抑制細胞因子誘導的JAK-STAT信號通路激活，使CD8+記憶T細胞無法發(fā)生重編程，損害其抗腫瘤活性，靶向BFAR有望恢復衰老CD8+ T細胞的抗腫瘤活性。（Nat Aging. 2024年11月26日在線版）

已有研究顯示，CD8+記憶T細胞功能不局限于抗感染，可能是免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤細胞的第一道防線。研究者比較了衰老小鼠和年輕小鼠非淋巴器官的記憶T細胞分布情況，發(fā)現(xiàn)衰老特異性導致肺、肝等器官的CD8+記憶T細胞減少。

研究者分別將年輕和衰老小鼠體內的CD8+ T細胞過繼轉移到免疫缺陷小鼠（Rag1^-/-）體內，發(fā)現(xiàn)衰老小鼠CD8+ T細胞抗腫瘤能力較弱，并非因其產生干擾素γ能力變弱，而是向CD8+記憶T細胞的分化能力減弱。衰老雖然不會直接削弱CD8+記憶T細胞的增殖能力，但總體數量減少使得抗腫瘤第一道防線削弱了。

重新激活衰老個體的CD8+記憶T細胞生成能力，恢復機體抗腫瘤免疫應答或是可取的。為探明CD8+ T細胞向CD8+記憶T細胞分化能力調控機制，研究者對比了衰老和年輕小鼠腫瘤浸潤CD8+ T細胞的差異表達基因（DEGs），加上衰老CD8+ T細胞和對免疫治療不應答患者中表達上調等限定條件，最終篩選出編碼BFAR的Bfar。特異性敲除CD8+ T細胞Bfar，衰老小鼠體內顯著減少的CD8+記憶T細胞數量及免疫系統(tǒng)抗腫瘤功能都增加了。

探討BFAR可幫衰老小鼠在CD8+ TRM細胞數量回升的機制發(fā)現(xiàn)，BFAR可與去泛素化酶USP39結合并介導其泛素化，以此來活化USP39，促進USP39對JAK2的去泛素化，而這會抑制白介素-2/6/12及IFN-α/β等細胞因子誘導的JAK-STAT信號通路激活，其中能與Cd103啟動子部位結合的STAT1無法激活，會直接限制CD8+ T細胞向CD8+ TRM細胞的分化，最終導致腫瘤微環(huán)境中CD8+ TRM細胞數量不足。

這些研究發(fā)現(xiàn)提示，BFAR可作為抗腫瘤免疫應答的重要干預靶點。研究者基于測序結果的深度學習藥物篩選平臺，找到一種可特異性靶向BFAR的小分子抑制劑（iBFAR2），在實驗中證實其可有效恢復CD8+ T細胞向CD8+ TRM細胞的分化，增強CD8+ T細胞整體的抗腫瘤免疫功能，改善衰老小鼠乃至免疫治療耐藥模型小鼠（CD8+ T細胞衰老也與免疫治療耐藥有關）的抗擊腫瘤能力，未來研究應用前景可期。

（編譯 張俊熙）