美國貝勒醫(yī)學院Steffin等報告了一種經(jīng)雙重改造過的CAR-T療法，T細胞既能靶向?qū)嶓w瘤常見抗原GPC3，同時表達IL-15，稱為15. CAR-T細胞，能較常規(guī)CAR-T細胞更有效地清除實體瘤。（Nature. 2024年11月27日在線版）

Ⅰ期臨床試驗中，接受常規(guī)的GPC3 CAR-T細胞治療的實體瘤患者，未產(chǎn)生明顯的抗腫瘤反應。而接受15. CAR-T細胞治療的12例實體瘤患者中，有8例疾病得到控制，其中4例獲部分緩解，提示CAR-T療法有望在實體瘤中發(fā)揮療效。

GPC3是一類實體瘤細胞表面常見蛋白，能吸引Wnt蛋白聚集從而觸發(fā)細胞增殖信號，如肝細胞癌通常就有GPC3過表達特征。在新研究中，T細胞改造其中一步就是讓其表達針對GPC3的嵌合抗原受體。

CAR-T療法在實體瘤中效果不佳，腫瘤微環(huán)境是抑制CAR-T細胞活性的重要障礙，腫瘤微環(huán)境會持續(xù)產(chǎn)生有免疫抑制效應的分子，導致T細胞迅速衰竭。腫瘤微環(huán)境中支持T細胞活化的細胞因子水平也較低，如白介素-15（IL-15），大大限制了CAR-T細胞在實體瘤中發(fā)揮療效。

研究者研發(fā)了經(jīng)雙重改造的CAR-T療法，獲取了患者腫瘤樣本進行分析，確認腫瘤表達GPC3納入后續(xù)試驗。符合入組條件的患者接受淋巴去除術后分為兩組，一組接受GPC3 CAR-T細胞治療，另一組接受15. CAR-T細胞治療。

兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應，GPC3 CAR-T細胞組未獲得客觀緩解，15. CAR-T細胞組患者，4例獲得部分緩解，2例腫瘤負荷漸漸縮減26%以上。所有獲得緩解的患者血清中均有更高的趨化因子。15. CAR-T治療組中的12例患者中，有8例疾病控制（獲得緩解或疾病穩(wěn)定），疾病控制率達66.7%。其中1例患者肝臟腫瘤中產(chǎn)生近完全的腫瘤壞死。

比較兩類CAR-T療法，研究者發(fā)現(xiàn)15. CAR-T有諸多優(yōu)勢：能產(chǎn)生更多的細胞效應因子，如1型干擾素信號通路活躍；有更高的細胞裂解活性；擴增數(shù)量較常規(guī)CAR-T細胞更多。這些因素讓其擁有更有效的抗腫瘤特性。可能因效應功能過于強大，15. CAR-T治療會引起部分患者產(chǎn)生細胞因子釋放綜合征，不過常用的白介素-1或白介素-6阻斷劑即可緩解這一問題。

研究者指出，該研究表明單次的15. CAR-T細胞療法有安全性，也可有效提升CAR-T細胞的抗腫瘤反應。提示CAR-T療法可在實體瘤治療中發(fā)揮作用。

（編譯 張俊熙）