美國貝勒醫(yī)學(xué)院Steffin等報(bào)告了一種經(jīng)雙重改造過的CAR-T療法，T細(xì)胞既能靶向?qū)嶓w瘤常見抗原GPC3，同時(shí)表達(dá)IL-15，稱為15. CAR-T細(xì)胞，能較常規(guī)CAR-T細(xì)胞更有效地清除實(shí)體瘤。（Nature. 2024年11月27日在線版）

Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，接受常規(guī)的GPC3 CAR-T細(xì)胞治療的實(shí)體瘤患者，未產(chǎn)生明顯的抗腫瘤反應(yīng)。而接受15. CAR-T細(xì)胞治療的12例實(shí)體瘤患者中，有8例疾病得到控制，其中4例獲部分緩解，提示CAR-T療法有望在實(shí)體瘤中發(fā)揮療效。

GPC3是一類實(shí)體瘤細(xì)胞表面常見蛋白，能吸引Wnt蛋白聚集從而觸發(fā)細(xì)胞增殖信號(hào)，如肝細(xì)胞癌通常就有GPC3過表達(dá)特征。在新研究中，T細(xì)胞改造其中一步就是讓其表達(dá)針對(duì)GPC3的嵌合抗原受體。

CAR-T療法在實(shí)體瘤中效果不佳，腫瘤微環(huán)境是抑制CAR-T細(xì)胞活性的重要障礙，腫瘤微環(huán)境會(huì)持續(xù)產(chǎn)生有免疫抑制效應(yīng)的分子，導(dǎo)致T細(xì)胞迅速衰竭。腫瘤微環(huán)境中支持T細(xì)胞活化的細(xì)胞因子水平也較低，如白介素-15（IL-15），大大限制了CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中發(fā)揮療效。

研究者研發(fā)了經(jīng)雙重改造的CAR-T療法，獲取了患者腫瘤樣本進(jìn)行分析，確認(rèn)腫瘤表達(dá)GPC3納入后續(xù)試驗(yàn)。符合入組條件的患者接受淋巴去除術(shù)后分為兩組，一組接受GPC3 CAR-T細(xì)胞治療，另一組接受15. CAR-T細(xì)胞治療。

兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，GPC3 CAR-T細(xì)胞組未獲得客觀緩解，15. CAR-T細(xì)胞組患者，4例獲得部分緩解，2例腫瘤負(fù)荷漸漸縮減26%以上。所有獲得緩解的患者血清中均有更高的趨化因子。15. CAR-T治療組中的12例患者中，有8例疾病控制（獲得緩解或疾病穩(wěn)定），疾病控制率達(dá)66.7%。其中1例患者肝臟腫瘤中產(chǎn)生近完全的腫瘤壞死。

比較兩類CAR-T療法，研究者發(fā)現(xiàn)15. CAR-T有諸多優(yōu)勢(shì)：能產(chǎn)生更多的細(xì)胞效應(yīng)因子，如1型干擾素信號(hào)通路活躍；有更高的細(xì)胞裂解活性；擴(kuò)增數(shù)量較常規(guī)CAR-T細(xì)胞更多。這些因素讓其擁有更有效的抗腫瘤特性。可能因效應(yīng)功能過于強(qiáng)大，15. CAR-T治療會(huì)引起部分患者產(chǎn)生細(xì)胞因子釋放綜合征，不過常用的白介素-1或白介素-6阻斷劑即可緩解這一問題。

研究者指出，該研究表明單次的15. CAR-T細(xì)胞療法有安全性，也可有效提升CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。提示CAR-T療法可在實(shí)體瘤治療中發(fā)揮作用。

（編譯 張俊熙）