奧地利研究者Elewaut等報告，部分炎性單核細胞可在腫瘤微環(huán)境中，通過MHC變裝機制，即從腫瘤細胞直接捕獲MHC Ⅰ類分子-肽復合體，呈遞給CD8+ T細胞對其進行再刺激。（Nature. 2024年11月27日在線版）

腫瘤細胞也會通過激活MAPK信號通路，下調(diào)Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）應答和分泌更多前列腺素E2（PGE2），反制單核細胞功能、限制CD8+ T細胞激活。破解腫瘤細胞的這兩種手段，或能有效激活CD8+ T細胞，助力免疫治療。

抗腫瘤免疫應答過程中，CD8+ T細胞并非一次激活一直有效，在腫瘤引流淋巴結(jié)內(nèi)被樹突狀細胞等抗原呈遞細胞激活后，CD8+ T細胞浸潤至腫瘤部位時，多已做好戰(zhàn)斗準備，但要保持戰(zhàn)斗力，還需腫瘤微環(huán)境中其他免疫細胞再刺激，參與其中的免疫細胞類型并不清楚。

研究者選擇BRAF V600E突變型黑色素瘤為研究對象，這類腫瘤在對現(xiàn)有靶向治療（BRAFi+MEKi）逐步產(chǎn)生獲得性耐藥同時，腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咛右菪?，導致對免疫治療交叉耐藥?/span>

實驗結(jié)果顯示，對已激活的腫瘤特異性CD8+ T細胞，未經(jīng)治療或已耐藥黑色素瘤細胞均無法抵御殺傷，但模型小鼠體內(nèi)，CD8+ T細胞無法清除未經(jīng)治療腫瘤，腫瘤微環(huán)境中單核細胞占比顯著降低，免疫抑制性腫瘤相關(guān)巨噬細胞增加，與未經(jīng)治療腫瘤微環(huán)境中單核細胞占免疫細胞比例最多不同。

可見，腫瘤微環(huán)境中單核細胞或髓系細胞改變，與CD8+ T細胞殺傷效果相關(guān)。免疫熒光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療腫瘤內(nèi)的CD8+ T細胞確在距離上非常接近單核細胞和Ⅰ型經(jīng)典樹突狀細胞，能形成相互作用集結(jié)地。由于前者在微環(huán)境中數(shù)量更多，也是CD8+ T細胞更主要的相互作用對象，但在已耐藥腫瘤中無上述表現(xiàn)。

CD8+ T細胞再刺激，分為短暫增殖爆發(fā)和向效應記憶T細胞分化兩步，再刺激是否發(fā)生取決于局部腫瘤免疫微環(huán)境，在小鼠腹部左右兩側(cè)分別植入未經(jīng)治療腫瘤和已耐藥腫瘤，已耐藥腫瘤內(nèi)的CD8+ T細胞激活不如對側(cè)。

挽救實驗顯示，即使在缺少功能性cDC1s的小鼠（Rag2^-/-Batf3^-/-）身上，僅向NTT腫瘤微環(huán)境內(nèi)注射單核細胞，也可使CD8+ T細胞受到再刺激并發(fā)生數(shù)量擴增。而單核細胞激活CD8+ T細胞有兩個前提，一是需要β2-微球蛋白（B2M）參與的MHC變裝，另一個是CXCL9/CXCL10等關(guān)鍵炎性趨化因子/細胞因子正常表達。

通過分析已耐藥腫瘤測序數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞可通過激活MAPK通路下調(diào)IFN-Ⅰ應答和分泌PGE2來反制單核細胞激活CD8+ T細胞，尤其是PGE2既能抑制單核細胞又能抑制cDC1s，IFN-Ⅰ也是單核細胞向炎性表型轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)控因子。

針對PGE2增多可用選擇性COX2抑制劑，阿扎胞苷等化療藥物可激活I(lǐng)FN-Ⅰ應答，把這些與現(xiàn)有免疫療法結(jié)合起來，重新調(diào)動單核細胞、再激活CD8+ T細胞，正向調(diào)節(jié)免疫應答，或可助力免疫治療。

（編譯 張俊熙）