美國加州大學舊金山分校Simic等借助合成生物學策略設計CAR-T，經過改造的CAR-T細胞不僅能進入大腦消除致命腦瘤，顯示持久活性預防復發(fā)，或還可用于治療腦轉移瘤。（Science. 2024年12月6日在線版）

傳統(tǒng)CAR-T靶向腫瘤細胞表面特有抗原，精準識別消除腫瘤細胞。很多時候，非腫瘤組織也可能表達這些抗原蛋白，CAR-T療法有可能造成對健康組織的損傷。研究者為殺傷性T細胞研發(fā)了一種可編程的導航定位系統(tǒng)，能讓這些免疫細胞直接進入大腦殺死腫瘤，同時避免對其他健康組織帶來損傷。

研究者通過公開數據庫篩選了一組中樞神經系統(tǒng)特異性細胞外配體，選定名為brevican（BCAN）的蛋白質作為靶點，這是一種大腦特有的細胞外基質組分。利用合成Notch（SynNotch）受體技術，為T細胞賦予可靶向腦細胞的SynNotch受體，通過改變載藥（payload）可針對腦細胞病變包括原發(fā)性腦瘤和腦轉移瘤治療。

研究者將抗BCAN synNotch與抗EphA2/IL13Rα2 CAR-T結合，分別用于治療膠質母細胞瘤和乳腺癌腦轉移小鼠，均取得一定的治療效果，且不對大腦外其他組織生效。

基于基因電路設計相當于為T細胞裝上了導航定位系統(tǒng)，使其能精準識別大腦的“郵編”和腫瘤的“住址”。裝上導航的T細胞首先會搜尋名為brevican（BCAN）的蛋白質，這種蛋白質只出現于大腦中，是大腦高度特有的細胞外基質組成成分。隨后，這些免疫細胞會檢測腦瘤特有的一種蛋白，膠質瘤相關抗原EphA2，在精準鎖定腫瘤后打開表達CAR的基因，消除不斷生長的腫瘤。這些CAR-T細胞在血液中時，即使其他正常組織細胞上也有相同的蛋白，CAR-T細胞也不會激活仍處休眠狀態(tài)，避免CAR-T療法的外周和全身毒性反應。

研究者探討了這種靶向腦部CAR-T細胞治療膠質母細胞瘤的療效。小鼠實驗顯示，改造后的CAR-T細胞可輕松進入小鼠的大腦，清除原發(fā)性膠質母細胞瘤。在腫瘤消退后的數周至數月內，這些CAR-T細胞仍存活，顯示持久的抗腫瘤活性。在將新的腫瘤細胞引入小鼠大腦后，這些CAR-T細胞仍能發(fā)現并殺死這些新的腫瘤，顯示其有預防腫瘤復發(fā)的效能，提示這種CAR-T療法或還能用于清除腦轉移瘤。 （編譯 張俊熙）