美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校Reddy等研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)抑制性CD4+ T細(xì)胞，通過(guò)各種細(xì)胞因子搭配組合，改造CAR-T可用于治療自身免疫性疾病、減少CAR-T療法毒性反應(yīng)、消除器官移植排斥反應(yīng)等。（Science. 2024年12月6日在線版）

synNotch技術(shù)主要解決CAR-T抗原單一問(wèn)題，增加一個(gè)Notch受體，給改造T細(xì)胞增加了識(shí)別保險(xiǎn)，達(dá)到更精準(zhǔn)的免疫識(shí)別。研究者嘗試改造常規(guī)CD4+ T細(xì)胞以生成抑制性T細(xì)胞，設(shè)計(jì)了一個(gè)CAR-T載藥備選庫(kù)，包括IL-10、TGF-β1等抗炎因子、PD-1/L1等抑制性受體或配體、IL-2等增殖細(xì)胞因子、CD25和TNFα受體等炎性細(xì)胞因子受體。

通過(guò)組合這些載藥，阻斷驅(qū)動(dòng)自身免疫性疾病或排異反應(yīng)的致病性T細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，synNotch改造T細(xì)胞可保護(hù)特定組織免遭CAR-T療法沖擊，同時(shí)不破壞其抗腫瘤活性。

研究者設(shè)想將CAR設(shè)計(jì)應(yīng)用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，使其精確調(diào)控免疫反應(yīng)，清除炎癥分子，可用于阻止免疫排斥。如胰島移植是功能性治愈1型糖尿病的治療手段，幫患者擺脫每天注射胰島素的痛苦，但移植的胰島細(xì)胞會(huì)遭到免疫系統(tǒng)破壞，患者不得不服用免疫抑制劑。免疫抑制劑是把全身免疫系統(tǒng)一起關(guān)閉，有引發(fā)感染和癌癥風(fēng)險(xiǎn)，若能局部關(guān)閉體內(nèi)特定區(qū)域的免疫應(yīng)答，可顯著減少免疫抑制劑帶來(lái)的不良影響。

研究者給CD4+ T細(xì)胞裝上可識(shí)別胰島細(xì)胞的導(dǎo)航分子，使其產(chǎn)生抑制性分子如TGFβ和CD25，阻止殺傷性T細(xì)胞對(duì)胰島細(xì)胞的攻擊。研究者模擬1型糖尿病治療方法，將人類(lèi)胰島細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，輸入改造后的CD4+ T細(xì)胞，這些CAR-T細(xì)胞在小鼠體內(nèi)成功鎖定人類(lèi)胰島細(xì)胞，幫助它們躲避免疫排斥反應(yīng)存活下來(lái)。

這種策略除了用于1型糖尿病及其他自身免疫疾病外，同樣適用于腫瘤治療，這種策略可讓CAR-T細(xì)胞只攻擊腫瘤不攻擊健康組織。這種策略為治療自身免疫性疾病、器官排斥和CAR-T療法毒性反應(yīng)等開(kāi)辟了蹊徑。

（編譯 張俊熙）