瑞典卡羅林斯卡學(xué)院研究者Das等發(fā)現(xiàn)，腸道中的肝臟X受體（LXR）通路，是既能促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞在損傷后再生，又能抑制腸癌發(fā)生的調(diào)控機(jī)制。在組織損傷需要修復(fù)時，LXR通路激活可使腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生促修復(fù)的關(guān)鍵調(diào)控因子雙調(diào)蛋白，但到癌癥場景時，LXR通路激活則調(diào)動適應(yīng)性免疫應(yīng)答抗癌，激活LXR通路成為既能促進(jìn)組織再生，又不增加癌變風(fēng)險的干預(yù)策略，這既可幫助腫瘤患者，又可用于炎癥性腸病等疾病治療。（Nature. 2024年11月20日在線版）

研究者對既往研究中以放射線和葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)（后者常用于腸炎建模）小鼠小腸損傷后，小腸組織基因表達(dá)的改變進(jìn)行分析，找到4個受LXR調(diào)控的靶基因（Abca1, Apoc3, Apoa1和Apoa4），并在小鼠實(shí)驗(yàn)中用LXR激動劑證實(shí)，LXR通路激活可加快小鼠腸道損傷后修復(fù)（如增加隱窩面積），且Abca1和Abcg1兩個靶基因表達(dá)被明顯誘導(dǎo)上調(diào)。

分析證實(shí)，LXR通路激活的作用出現(xiàn)在損傷發(fā)生后，且促修復(fù)作用不會使腸道內(nèi)發(fā)生炎癥反應(yīng)或免疫細(xì)胞聚集，這也算是一種降低風(fēng)險的保護(hù)效應(yīng)。而在組織修復(fù)過程中必不可少的，是被LXR通路激活促表達(dá)的雙調(diào)蛋白。

在LXR上游，能在腸道損傷發(fā)生后進(jìn)行感知并將LXR激活的，是CYP450單加氧酶家族成員CYP27A1，它會在放射線或DSS誘導(dǎo)腸道損傷后表達(dá)率先上調(diào)（最先發(fā)生在隱窩，此后是腸上皮固有層），而CYP27A1的作用是產(chǎn)生LXR的配體27-羥基膽固醇（27-HC），配體多了，LXR通路也就能活躍起來。

研究者發(fā)現(xiàn)，給自發(fā)性腸癌模型小鼠喂食LXR激動劑，可顯著減少小鼠腸道內(nèi)的腺瘤數(shù)量和體積，敲除Cyp27a1則作用恰好相反，提示CYP27A1-LXR通路確能限制腸癌發(fā)生?？臻g轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，激活LXR通路可有效促進(jìn)三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）形成，利好適應(yīng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答，這種免疫應(yīng)答可能是由B細(xì)胞主導(dǎo)、T細(xì)胞輔助的。

該研究提示，激活LXR通路能加速腸道屏障修復(fù)、且不增加癌變風(fēng)險，對于炎癥性腸病等疾病患者而言著實(shí)不錯。研究者指出，對于放化療等原因?qū)е碌哪c道屏障受損，激活LXR通路或也能加速修復(fù)，減少相關(guān)的治療并發(fā)癥，對腫瘤患者也是好消息。

（編譯 張俊熙）