四川大學華西醫(yī)院馬學磊、石虎兵等研究揭示無絲氨酸/甘氨酸飲食（-SG飲食）能抑制腫瘤生長，增強抗腫瘤免疫，首次發(fā)現(xiàn)PD-L1乳酸化修飾（lactylation）通過延緩腫瘤細胞中PD-L1降解，來促進腫瘤免疫逃逸，提示將-SG飲食與免疫療法結(jié)合或有增強腫瘤免疫治療的潛力。該研究被選為Cell Metabolism封面文章。[Cell Metab. 2024; 36(12): 2493-2510.e9.]

腫瘤細胞呈現(xiàn)高度的代謝狀態(tài)，依賴于外源絲氨酸、甘氨酸和其他氨基酸支持其起始、增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥性，這過程主要由厭氧糖酵解驅(qū)動，產(chǎn)生大量乳酸，促進免疫抑制微環(huán)境形成。乳酸大量累積刺激腫瘤相關(guān)巨噬細胞向M2表型極化，抑制CD8+ T細胞和自然殺傷細胞的細胞毒性，減少腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)CD4+和CD8+ T細胞浸潤，并為腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）提供代謝支持。腫瘤代謝物如乳酸在腫瘤進展中的作用及對腫瘤微環(huán)境的影響值得深入研究探討，限制外部營養(yǎng)物質(zhì)包括氨基酸攝入對抗腫瘤免疫的影響及其臨床應用價值也值得探討。

研究者通過結(jié)直腸癌CT26細胞體外、體內(nèi)實驗，探討無絲氨酸/甘氨酸飲食（-SG飲食）的抗腫瘤作用，對-SG飲食對腫瘤微環(huán)境及腫瘤細胞的影響進行了研究，進一步探討了-SG飲食與PD-1抑制劑的協(xié)同作用。

研究者探討了-SG飲食對pMMR/MSS 結(jié)直腸癌及其腫瘤微環(huán)境的影響，特別是CD8+ T細胞與腫瘤細胞的相互作用。研究者發(fā)現(xiàn)，-SG飲食對腫瘤細胞和CD8+ T細胞均有影響，-SG飲食能抑制結(jié)直腸癌生長，并促進細胞毒性T細胞（CD8+ T細胞）累積，從而增強抗腫瘤免疫。這種飲食模式顯著降低血液中的絲氨酸和甘氨酸水平，阻礙它們被腫瘤細胞吸收，從而抑制腫瘤生長；還可誘導腫瘤細胞釋放趨化因子（例如CCL5、CXCL11），將CD8+ T細胞招募到腫瘤部位，并增強其靶向腫瘤的能力。

研究首次揭示PD-L1乳酸化是細胞毒性T細胞介導的抗腫瘤免疫反應中免疫逃逸的一種機制。PD-L1乳酸化修飾是腫瘤中PD-L1增加的潛在機制，這有助于腫瘤免疫逃逸，阻斷PD-1/PD-L1信號通路能恢復被-SG飲食招募的CD8+ T細胞功能，表明將-SG飲食與免疫治療結(jié)合或有增強癌癥免疫治療效果的潛力。

-SG飲食重塑腫瘤微環(huán)境，調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面MHC I表達，利于激活CD8+ T細胞，增強T細胞的增殖能力及細胞毒性，從而增強抗腫瘤能力。在CD8+ T細胞與腫瘤細胞斗爭過程中，腫瘤細胞通過上調(diào)GCN5，促進其PD-L1發(fā)生乳酸化，減弱溶酶體對PD-L1的降解，從而上調(diào)腫瘤細胞表面PD-L1水平，使腫瘤細胞逃避CD8+ T細胞的攻擊。因此，阻斷腫瘤細胞表面PD-L1與CD8+ T細胞表面PD-1的結(jié)合，有利于進一步增強-SG飲食的治療效果。

基于基礎研究顯示良好成效，研究團隊研發(fā)了絲/甘氨基酸剝奪飲食產(chǎn)品(專利號:CN114947139A)，并開展了該產(chǎn)品的單臂Ⅰ期臨床試驗（ChiCTR2300067929），這是國際上首個取得成功的氨基酸代謝產(chǎn)品的臨床試驗，初步證實了該療法的安全性和潛在有效性。

該臨床試驗評估了-SG飲食治療晚期實體瘤（10例結(jié)直腸癌患者、4例肺癌患者、3例食管癌患者、2例胃癌患者、1例肝癌患者）的安全性和可行性。試驗結(jié)果顯示，-SG飲食在調(diào)節(jié)全身免疫方面是可行且安全的，可在臨床上用于腫瘤治療。這是首次在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)-SG飲食可破壞全身氨基酸穩(wěn)態(tài)，對晚期實體瘤患者有治療潛力，提示將-SG飲食和免疫療法相結(jié)合或是腫瘤治療新策略。

（編譯 張俊熙）