美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心莊學(xué)謙等研究揭示，衰老對(duì)患癌的影響不是單一的，老年早期，腫瘤發(fā)病率升高，老年后期，衰老的基因組調(diào)控導(dǎo)致細(xì)胞干性下降，會(huì)抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。隨著個(gè)體年齡增大，體內(nèi)干細(xì)胞和祖細(xì)胞等有干性的細(xì)胞數(shù)量下降、細(xì)胞腫瘤發(fā)生所需的，這些細(xì)胞數(shù)量下降降低了腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。（Nature. 2024年12月4日在線版）

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，小鼠會(huì)產(chǎn)生更多的Nupr1蛋白，使肺部細(xì)胞表現(xiàn)出缺鐵的狀態(tài)，失去再生能力，這種再生能力與腫瘤發(fā)生直接相關(guān)，導(dǎo)致老年小鼠較年輕小鼠患癌概率小很多。給老年小鼠補(bǔ)充額外的鐵或減少細(xì)胞內(nèi)Nupr1，這種效果會(huì)出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。

研究者選擇一種基因修飾的肺腺癌小鼠模型，選取不同年齡的小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，分別是鼠齡12~16周的年輕小鼠和鼠齡104~130周的老年小鼠，通過特定腺病毒載體在小鼠AT2細(xì)胞中引入癌癥突變，這類細(xì)胞是位于肺泡結(jié)構(gòu)中的干細(xì)胞，既能幫助組織再生，也與肺腺癌發(fā)生相關(guān)。

觀察結(jié)果顯示，進(jìn)行腫瘤激活處理后，老年小鼠中位存活期較年輕小鼠長(zhǎng)37%，老年小鼠體內(nèi)腫瘤數(shù)量較年輕小鼠少，腫瘤負(fù)荷也小，腫瘤體積小40%~60%，提示衰老或?qū)δ[瘤起始有一定的抑制作用。

研究顯示，腫瘤起始對(duì)相關(guān)組織中細(xì)胞的自我更新及分化能力即干性的要求非常高。相比于年輕小鼠，老年小鼠體內(nèi)AT2細(xì)胞密度減少約47%。肺部損傷實(shí)驗(yàn)顯示，AT2細(xì)胞增殖能力、肺泡再生能力均大幅下降。從數(shù)量和質(zhì)量上，AT2細(xì)胞支持腫瘤發(fā)生的可能性在年老小鼠中已降低了。

研究者發(fā)現(xiàn)，AT2細(xì)胞干性丟失是AT2的鐵敏感度出現(xiàn)了問題，老年小鼠AT2細(xì)胞中，名為Nupr1的蛋白高表達(dá)，該蛋白通過激活下游特定基因調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鐵水平。當(dāng)Nurp1過高時(shí)，細(xì)胞對(duì)鐵水平的判斷出現(xiàn)異常，它們會(huì)認(rèn)為細(xì)胞沒有足夠的鐵，從而降低細(xì)胞的干性。在老年小鼠中抑制Nupr1，腫瘤會(huì)恢復(fù)起始和生長(zhǎng)能力。

該研究發(fā)現(xiàn)對(duì)基于鐵死亡的新型腫瘤治療策略有重要意義。鐵死亡療法目前已有一些誘導(dǎo)鐵死亡的小分子化合物及之前獲批的藥物在研發(fā)中，這類療法有殺滅腫瘤細(xì)胞的潛力。該研究發(fā)現(xiàn)，年老細(xì)胞較年輕細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗力強(qiáng)很多，年老個(gè)體細(xì)胞對(duì)鐵感知出現(xiàn)異常，使得這類療法或更適合年輕患者。

研究者指出，該研究發(fā)現(xiàn)支持癌癥預(yù)防越早越好，年輕時(shí)吸煙、紫外線、接觸致癌物質(zhì)等帶來的患癌風(fēng)險(xiǎn)比年老時(shí)大得多，提示年輕人群加強(qiáng)癌癥預(yù)防尤為重要。不過有評(píng)論專家指出，年老人群發(fā)病率下降可能是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的偏倚造成的。雖然癌癥登記數(shù)據(jù)顯示，65~84歲人群癌癥高峰期后發(fā)病率有所下降，不過尸檢統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，高齡老年人群癌癥發(fā)病仍持續(xù)增加，提示高齡人群缺乏癌癥相關(guān)診斷或是癌癥發(fā)病率下降原因。肺癌的情況有所特殊，將尸檢結(jié)果考慮在內(nèi)，仍顯示高齡人群高峰期后發(fā)病率下降，所以該研究結(jié)果能否推及其他瘤種仍未可知。不過該研究為開展衰老相關(guān)癌癥防治策略提供了參考，Nupr1或可作為新的靶點(diǎn)，利用人體衰老機(jī)制發(fā)揮抗擊腫瘤的作用或是研究方向。

（編譯 張俊熙）