美國(guó)匹茲堡大學(xué)Mowery等報(bào)告，在Ⅲ期未分化多形性肉瘤和多形性或去分化脂肪肉瘤患者中，術(shù)前放療—手術(shù)方案中加入帕博利珠單抗可改善無(wú)病生存期（DFS），這為這些患者確立了一種有希望的新的治療選擇。（Lancet. 2024年11月12日在線(xiàn)版）

約半數(shù)局限性高危四肢軟組織肉瘤的患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。為了評(píng)估在術(shù)前放療和手術(shù)中加入帕博利珠單抗是否會(huì)改善DFS，該項(xiàng)開(kāi)放性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（SU2C-SARC032）在澳大利亞、加拿大、意大利和美國(guó)的20個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)納入2~3級(jí)、Ⅲ期、四肢或肢帶型、未分化多形性肉瘤或去分化或多形性脂肪肉瘤的患者，等比分入術(shù)前放療—手術(shù)組（對(duì)照組）或術(shù)前放療聯(lián)合帕博利珠單抗—手術(shù)—術(shù)后帕博利珠單抗組（第一劑帕博利珠單抗后1~14天開(kāi)始放療；試驗(yàn)組）。

帕博利珠單抗（200 mg q21）給藥3個(gè)新輔助周期（放療前、放療中和放療后），且≤14個(gè)輔助周期。主要終點(diǎn)為DFS。

結(jié)果顯示，2017年11月18日至2023年11月14日，143例患者被隨機(jī)分配接受治療，中位年齡為59歲（IQR：26~87歲），其中91例（63%）為男性。所有患者都患有四肢或肢帶型Ⅲ期疾病，最常見(jiàn)的組織學(xué)是未分化多形性肉瘤（80%），其次是黏液纖維肉瘤（10%）和去分化（6%）或多形性（4%）脂肪肉瘤。

改良的意向性治療分析包括127例患者，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為43個(gè)月，試驗(yàn)組（64例）的DFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（63例；HR=0.61，90%CI 0.39~0.96，P=0.035）。對(duì)照組和試驗(yàn)組的2年DFS率分別為52%（90%CI 42%~64%）和67%（90%CI 58%~78%）。在意向性治療患者人群中，添加帕博利珠單抗同樣可以改善DFS（HR=0.61，90%CI 0.39~0.95）。

試驗(yàn)組和對(duì)照組估計(jì)的2年總生存率分別為88%和85%（HR=0.67，95%CI 0.33~1.39）。

試驗(yàn)組（56%）比對(duì)照組（31%）更頻繁地發(fā)生≥3級(jí)的不良事件，至少1例次嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為47%和19%。沒(méi)有出現(xiàn)5級(jí)不良事件。

法國(guó)研究者Italiano等認(rèn)為：這項(xiàng)試驗(yàn)最有價(jià)值的發(fā)現(xiàn)是，它首次在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)框架內(nèi)嚴(yán)格評(píng)估了軟組織肉瘤圍手術(shù)期免疫治療的潛力。盡管研究結(jié)果表明DFS率有所提高，表明圍手術(shù)期免疫治療可能降低某些患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但總生存獲益缺乏顯著性。因此，這種情況下免疫治療的長(zhǎng)期效果仍存在質(zhì)疑。

眾所周知，軟組織肉瘤具有異質(zhì)性。在同一試驗(yàn)中納入未分化多形性肉瘤和脂肪肉瘤可能會(huì)掩蓋圍手術(shù)期免疫治療的亞型特異性益處。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步研究的必要性，以完善患者選擇和優(yōu)化高危軟組織肉瘤的治療策略。

此外，這項(xiàng)研究的患者招募存在挑戰(zhàn)?；颊叩臉颖玖啃?，招募時(shí)間長(zhǎng)（7年），這降低了該研究徹底探索肉瘤亞型、腫瘤分級(jí)或其他預(yù)后因素如何影響治療結(jié)果的能力。這強(qiáng)調(diào)了需要?jiǎng)?chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如可以提高招募效率的傘狀試驗(yàn)）和使用替代終點(diǎn)（如確定對(duì)特定肉瘤亞型最有前途的治療策略的組織學(xué)反應(yīng)）。

總之，這項(xiàng)研究提供了軟組織肉瘤圍手術(shù)期免疫治療的重要數(shù)據(jù)，但其局限性——特別是關(guān)于患者異質(zhì)性、腫瘤分級(jí)納入和依賴(lài)DFS作為主要終點(diǎn)——應(yīng)仔細(xì)考慮。未來(lái)的研究應(yīng)探索創(chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和相關(guān)研究，以更好地了解免疫療法在可切除軟組織肉瘤中的潛在作用。

（編譯 付博雄）