西班牙研究者Sangro等報(bào)告的EMERALD-1研究表明，相比于使用TACE+安慰劑的患者，采用TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗方案的患者，無進(jìn)展生存期可達(dá)15個(gè)月，疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了23%。日本近畿大學(xué)Kudo等報(bào)告的LEAP-012研究獲得相似結(jié)果，相比于使用TACE+雙聯(lián)安慰劑的患者，采用TACE+帕博利珠單抗+侖伐替尼方案的患者，無進(jìn)展生存期為14.6個(gè)月，疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%；24個(gè)月總生存率為75%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了20%。

同期刊發(fā)的社論指出，這兩項(xiàng)研究結(jié)果可能改變當(dāng)前的臨床實(shí)踐，未來基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合全身治療，可能成為適合TACE治療的肝癌患者的治療選擇之一。（Lancet. 2025年1月5日在線版）

EMERALD-1研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期試驗(yàn)，納入616例接受TACE治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者，所有患者中位年齡65歲，其中78%為男性，22%為女性。研究人員將患者以1∶1∶1的比例隨機(jī)分配入組，分別接受以下治療。TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗組（204例）：TACE+度伐利尤單抗（1500 mg，每4周一次），而后同時(shí)接受度伐利尤單抗（1120 mg，每3周一次）+貝伐珠單抗（15 mg/kg，每3周一次）；TACE+度伐利尤單抗+安慰劑組（207例）：TACE+度伐利尤單抗（1500 mg，每4周一次），而后接受度伐利尤單抗（1120 mg，每3周一次）+貝伐珠單抗的替代安慰劑（無菌鹽水，每3周一次）；TACE+安慰劑組（205例）：TACE+度伐利尤單抗的替代安慰劑（生理鹽水，每4周一次），而后接受度伐利尤單抗的替代安慰劑（每3周一次）和貝伐珠單抗的替代安慰劑（每3周一次）。

研究結(jié)果顯示，截至2023年9月11日，針對PFS的中位隨訪時(shí)間為27.9個(gè)月時(shí)，TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗組PFS為15.0個(gè)月（95%CI 11.1~18.9個(gè)月），顯著長于TACE+度伐利尤單抗+安慰劑組的10.0個(gè)月（95%CI 9.0~12.7個(gè)月）和TACE+安慰劑組的8.2個(gè)月（95%CI 6.9~11.1個(gè)月）。

相比于TACE+安慰劑組，TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗組疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%（HR=0.77，95%CI 0.61~0.98，P=0.032）；相比于TACE+安慰劑組，TACE+度伐利尤單抗+安慰劑組疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低6%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.94，95%CI 0.75~1.19，P=0.64）。

安全性方面，常見的3~4級不良事件為高血壓、貧血等，TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗組的患者，無一例因治療相關(guān)不良事件死亡。

LEAP-012研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期試驗(yàn)，納入全球33個(gè)國家480例Child-Pugh A級肝癌患者（即不適合治愈性治療，但適合TACE）。研究人員以1∶1的比例隨機(jī)將患者分配接受TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗（237例）或TACE+雙聯(lián)安慰劑（243例）。所有患者中位年齡為66歲，其中83%為男性，17%為女性。

研究結(jié)果顯示，截至2024年1月，中位隨訪時(shí)間為25.6個(gè)月。TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗組中位PFS為14.6個(gè)月（95%CI 12.6~16.7個(gè)月），顯著長于TACE+雙聯(lián)安慰劑組的10個(gè)月。相比于TACE+雙聯(lián)安慰劑組，TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗組的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%（HR=0.66，95%CI 0.51~0.84，P=0.0002）。

TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗組和TACE+雙聯(lián)安慰劑組分別有29%（69/237）和34%（82/243）的患者死亡，24個(gè)月總生存率分別為75%（95%CI 68%~80%）和69%（95%CI 62%~74%）。相比于TACE+雙聯(lián)安慰劑組，TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了20%（HR=0.80，95%CI 0.57~1.11，P=0.087）。

安全性方面，TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗組和TACE+雙聯(lián)安慰劑組分別有71%和76%的患者發(fā)生3級及以上不良事件，以高血壓、血小板計(jì)數(shù)下降多見，且分別有4例和1例患者因治療相關(guān)不良事件死亡。

研究解讀

EMERALD-1研究和LEAP-012研究，均探索了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（度伐利尤單抗或帕博利珠單抗）與VEGF抑制劑（侖伐替尼或貝伐珠單抗）聯(lián)合TACE的作用，且均采用經(jīng)設(shè)盲獨(dú)立中心審查的RECIST 1.1版評估的PFS作為主要研究結(jié)局，這是評估局部治療（如TACE）的一種嚴(yán)格指標(biāo)。不過，兩個(gè)研究中患者開始系統(tǒng)性治療的時(shí)間并不相同，LEAP-012研究中患者通常在首次TACE手術(shù)前2~4周開始系統(tǒng)性治療，而EMERALD-1研究中，患者接受度伐利尤單抗或安慰劑治療通常在首次TACE術(shù)后至少7天，在末次TACE術(shù)后至少14天開始使用貝伐珠單抗或安慰劑。

EMERALD-1研究的給藥時(shí)間與此前Ⅱ期試驗(yàn)安全性結(jié)局有關(guān)，不過本次EMERALD-1研究在TACE后延遲貝伐珠單抗給藥的方式，似乎排除了安全性問題。因?yàn)檠芯匡@示，度伐利尤單抗+貝伐珠單抗+TACE組合的不良事件發(fā)生情況，與免疫治療聯(lián)合VEGF抑制劑（不含TACE）的不良事件類似。關(guān)于TACE與基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合用藥的最佳用藥時(shí)間，仍是臨床需要持續(xù)探索的問題。盡管兩項(xiàng)研究均證實(shí)TACE+免疫檢查點(diǎn)抑制劑+VEGF抑制劑的方式，可改善肝癌患者PFS，但目前在總生存期方面的數(shù)據(jù)仍未成熟。LEAP-012研究的首次中期分析顯示了TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗方案24個(gè)月總生存率更高的結(jié)果，但也還需更長時(shí)間的隨訪數(shù)據(jù)。EMERALD-1研究中總生存期也是關(guān)鍵次要終點(diǎn)，本次尚未報(bào)告相關(guān)數(shù)據(jù)。

《柳葉刀》發(fā)表的同期社論指出，基于這兩項(xiàng)研究結(jié)果，臨床可考慮在疾病早期階段采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥的策略，因?yàn)橄啾扔诂F(xiàn)在的疾病晚期用藥策略，早期用藥可能可以在患者身體和心理負(fù)擔(dān)都較低時(shí)，更好地控制腫瘤。

（編譯 趙錫明）